自擬中藥方劑聯(lián)合二甲雙胍治療胍治療肝腎陰虛型早期2型糖尿病腎病患者的臨床效果

麥 健 劉燕霞 雷 宇 湯 培 羅川湘

(重慶兩江新區(qū)第二人民醫(yī)院，重慶，400000)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病患者死亡原因之一，是糖尿病微血管最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前已成為終末期腎臟病的第二位原因，可累及腎間質(zhì)、腎小管、腎小球及腎血管，嚴(yán)重威脅了患者的身體健康[1-2]。WHO公布的最新調(diào)查報(bào)告顯示，目前全球已確診的糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)患者已多達(dá)2.3億左右[3]。患者早期實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可見尿中排出微量白蛋白，隨著疾病的進(jìn)展逐漸發(fā)展至終末期腎功能衰竭，患者需要接受透析治療，嚴(yán)重影響了生命質(zhì)量。既往通常使用二甲雙胍治療此病，二甲雙胍是雙胍類口服降血糖藥，能有效減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生，但是單純使用二甲雙胍的療效并不顯著[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在DN早期出現(xiàn)持續(xù)性的腎臟損傷之前通過有效控制血糖、合理用藥及健康生活方式干預(yù)能一定程度延緩DN的進(jìn)程[6]。中醫(yī)藥在治療DN方面一直有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，以“未病先防，已病防變”及“辨證論治”的治療思想對(duì)早期患者實(shí)行個(gè)性化干預(yù)措施，通過氧化應(yīng)激、抗炎等多種治療途徑干預(yù)DN的進(jìn)展。本研究探討自擬中藥方劑聯(lián)合二甲雙胍治療肝腎陰虛型早期2型糖尿病腎病患者的療效，為臨床提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月至2017年5月我院內(nèi)分泌科收治入院的2型糖尿病合并腎病中醫(yī)辨證肝腎陰虛型患者146例，通過隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，每組73例。觀察組中男35例，女38例；年齡47～72歲，平均年齡(65.24±8.48)歲；病程1～18年，平均病程(4.91±1.05)年；平均體重指數(shù)(24.08±5.12)kg/m2。對(duì)照組中男36例，女37例；年齡40～76歲，平均年齡(64.99±9.49)歲；病程1～15年，平均病程(4.49±1.13)年；平均體重指數(shù)(24.33±6.00)kg/m2。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2016臨審第160號(hào))。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考世界衛(wèi)生組織(WHO)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：空腹血糖(Fasting Blood-glucose，F(xiàn)PG)≥126 mg/dL；餐后2 h血糖(Postprandial Blood Glucose，PPG)≥200 mg/dL；糖化血紅蛋白(Glycosylated Hemoglobin，HbAlc)≥6.5%。糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考WHO推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)Mogenson糖尿病腎病診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[3]：尿微量白蛋白排泄率(Urinary Albumin Excretion Rate，UAER)：20～200 mg/min，或24 h尿白蛋白總量為30～300 mg。Mogenson分期Ⅲ期及Ⅲ期前患者。中醫(yī)肝腎陰虛診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導(dǎo)原則》：患者可見口渴欲飲，五心煩熱、睡眠易醒，夜尿頻多、自汗盜汗，舌紅少苔脈弦細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)并自愿簽署知情同意書患者；2)年齡18～80歲，且生存期≥3個(gè)月；3)血糖控制穩(wěn)定，依從性較好能配合研究進(jìn)行患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)妊娠糖尿病患者；2)合并嚴(yán)重并發(fā)癥，酮癥酸中毒、眼底病變、肝腎損傷、陳舊性腦梗死、心肌梗死病史患者；肝酶異常，超出正常標(biāo)準(zhǔn)3倍患者；3)原發(fā)性腎臟疾病患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、肝、腦疾病；其他原因?qū)е碌哪I臟疾??；近2周內(nèi)服用抗氧化劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/受體拮抗劑類藥物者。

1.6 治療方法 全部患者在接受治療前予以糖尿病相關(guān)患者教育：包括用藥輔導(dǎo)及生活方式干預(yù)。講解疾病發(fā)展疾病病機(jī)，告知患者一般藥物的使用方法、禁忌及出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)方法；告知患者飲食干預(yù)在疾病治療中的地位，并由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)患者血糖、血脂、體重等基本情況給予個(gè)性化飲食干預(yù)。根據(jù)患者個(gè)體情況給予降壓、降血脂、降糖、抗血小板凝聚等糖尿病綜合治療。對(duì)照組患者根據(jù)患者血糖情況采用口服二甲雙胍。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上予口服湯藥治療：組方：生黃芪30 g、生地黃20 g、丹參20 g、菟絲子20 g、山藥15 g、山茱萸12 g、續(xù)斷12 g、川芎12 g、澤瀉10 g、牡丹皮10 g、大黃6 g，水煎分2次服，1劑/d。根據(jù)患者其他兼證可隨證加減藥物組方。服用2周，停用1周，3周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)分析2組患者治療前后空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)表達(dá)情況；觀察治療前后尿白蛋白排泄率(UAER)、血肌酐(Scr)表達(dá)情況；比較治療前后氧化應(yīng)激產(chǎn)物超氧化物歧化酶(SOD)及硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)丙二醛(MDA)表達(dá)差異。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后，中醫(yī)臨床癥狀基本消失，證候積分減少≥90%；有效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，證候積分減少70%～90%；無效：臨床癥狀無明顯改善甚至加重。顯效率+有效率=總有效率。中醫(yī)癥狀積分：無癥狀為0分、輕度1分、中度2分、重度3分，內(nèi)容包括神疲體倦、腰膝酸軟、肢體困重及夜尿頻多。

2 結(jié)果

2.1 2組血糖情況比較 治療前，觀察組與對(duì)照組FBG與HbAlc表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者FBG與HbAlc表達(dá)均降低(P<0.05)，觀察組患者FBG與HbAlc表達(dá)均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 血糖指標(biāo)比較情況

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.2 2組患者腎功能比較 治療前，觀察組與對(duì)照組UAER與Scr表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者UAER與Scr表達(dá)均降低(P<0.05)，觀察組患者UAER表達(dá)均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者腎功能比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.3 2組氧化應(yīng)激比較 治療前，觀察組與對(duì)照組MDA表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者M(jìn)DA表達(dá)降低，SOD表達(dá)升高，觀察組MDA表達(dá)低于對(duì)照組，SOD表達(dá)高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組氧化應(yīng)激比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

3 討論

糖尿病是一組由胰島素分泌缺陷，或胰島素作用缺陷導(dǎo)致的以慢性血糖增高為特征的代謝性疾病，分為1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠糖尿病(Gestational Diabetes Melitus，GDM)和特殊類型糖尿病4大類[8]。2010年中國(guó)慢性病調(diào)查數(shù)據(jù)研究中指出，我國(guó)目前城鎮(zhèn)人口糖尿病患病率約為9.7%，患者數(shù)已達(dá)9 240萬，其中T2DM的比例超過90%[9]?；颊甙l(fā)病早期表現(xiàn)主要為中度增加的蛋白尿，在此階段，腎臟組織學(xué)可能相對(duì)正常，也可能出現(xiàn)腎小球硬化。腎小球損害初期一般無高血壓表現(xiàn)，白蛋白尿可間斷出現(xiàn)，起病隱匿，臨床診斷困難。隨著高血糖、高血壓等因素作用下，腎小球功能的逐漸衰退，病情進(jìn)展，腎小球基底膜電荷屏障損傷加重，蛋白尿排泄增多，嚴(yán)重者至腎功能不全。DN是各種因素綜合作用的結(jié)果，高血糖為啟動(dòng)因素，誘導(dǎo)各種血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、化學(xué)趨化生長(zhǎng)因子、炎性反應(yīng)遞質(zhì)等分泌異常，導(dǎo)致腎臟微血管病變[10]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN治療必須建立在有效的控糖、降壓基礎(chǔ)之上[11]。對(duì)于長(zhǎng)期血糖未得到有效控制的患者應(yīng)考慮聯(lián)合用藥治療，解決胰島素抵抗問題，降低對(duì)腎臟的損害。同時(shí)對(duì)于誘發(fā)DN發(fā)病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合干預(yù)，以期使患者獲益最大[12]。二甲雙胍可抑制肝臟葡萄糖輸出，改善T2DM患者肌肉對(duì)胰島素敏感性，增加外周組織對(duì)葡萄糖攝取情況，但是由于人的體質(zhì)不同，個(gè)別患者效果并不特別明顯[13-14]。近年來，中醫(yī)藥在治療DN方面取得長(zhǎng)足進(jìn)展。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病屬中醫(yī)消渴病范疇，基本病機(jī)主要為內(nèi)外因共同作用導(dǎo)致肝腎陰虛，伴有有形之邪瘀、毒、濕、濁等兼夾其中，病程遷延不愈，致使陰陽(yáng)兩虛，可發(fā)生“水腫”“尿濁”“腰痛”“關(guān)格”等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病腎病癥狀類似[15]。本研究用藥配伍以黃芪、生地黃等補(bǔ)益氣陰的藥物為主要組成，配合清虛熱澤瀉、大黃制品，清補(bǔ)共濟(jì)，攻補(bǔ)兼施，補(bǔ)肝腎之陰，清下焦虛熱。

本研究結(jié)果顯示，T2DM患腎病患者在常規(guī)降糖方案上配合口服自擬中藥湯劑3周后患者的血糖控制情況優(yōu)于使用二甲雙胍的患者，分析是因?yàn)橹兴帨珓┲悬S連、人參等清熱益氣中藥成分配伍使用有類似于胰島素增敏劑的藥效，能通過降低胰島素抵抗大鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子、炎性反應(yīng)遞質(zhì)等提高胰島B細(xì)胞內(nèi)胰島素含量，改善胰島素抵抗問題達(dá)到輔助降糖作用，與Das等[16]研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療的患者的UAER與Scr明顯低于使用二甲雙胍的患者，提示，聯(lián)合治療能有效降低患者的腎功能相關(guān)指標(biāo)。此外，本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療的患者的MDA明顯低于使用二甲雙胍的患者，SOD明顯高于使用二甲雙胍的患者。分析是因?yàn)橐坏┌l(fā)生早期T2DM腎病，患者的氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)則會(huì)發(fā)生改變，而黃芪中的有效成分能夠糾正體內(nèi)氧化應(yīng)激失衡狀態(tài)，其所含微量元素硒可提高體內(nèi)SOD活性，并使脂質(zhì)過氧化物MDA合成顯著減少，從而使患者的應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常。與蘇寧等[17]研究結(jié)果相似。

綜上所述，在西醫(yī)降糖方案基礎(chǔ)上加服自擬中藥湯劑能夠降低T2DM患血糖水平，減少尿蛋白的排泄，減輕腎臟病理?yè)p害，延緩糖尿病腎病發(fā)展。其干預(yù)途徑可能與改善體內(nèi)氧化應(yīng)激失衡狀態(tài)有關(guān)。