黃芪注射液對中晚期NSCLC患者化療后骨髓系統(tǒng)和腫瘤標(biāo)志物的影響

王榮華 馬良赟 廖澤飛 張 樂 王耿杰

(中國人民解放軍第180醫(yī)院胸外科,泉州,362000)

非小細(xì)胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)是臨床上常見的惡性腫瘤,居我國惡性腫瘤之首位,約3/4的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期,給患者的生命帶來極大的危害[1-2]。目前中晚期NSCLC患者以手術(shù)治療為主,術(shù)后輔助化療可顯著延長患者的生存期,但含鉑類化療藥物會給患者帶來胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、腎臟損害等不良反應(yīng),導(dǎo)致患者化療依從性差,嚴(yán)重影響化療效果[3-4]。有研究[5-6]稱,黃芪注射液能減輕NSCLC患者化療的不良反應(yīng),保護(hù)骨髓,預(yù)防白細(xì)胞下降,效果顯著;黃芪注射液還可增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞增殖,因此本研究旨在探討黃芪注射液對中晚期NSCLC患者化療后骨髓系統(tǒng)和腫瘤標(biāo)志物的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2017年4月我院收治的中晚期NSCLC患者75例,按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組(n=37)和觀察組(n=38)。對照組中男21例,女16例;年齡40～72歲,平均年齡(53.49±4.85)歲;按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)肺癌分期標(biāo)準(zhǔn):ⅢA期12例,ⅢB期22例,Ⅳ期3例;分型:肺鱗癌20例,腺鱗癌7例,腺癌10例。觀察組中男23例,女15例;年齡39～73歲,平均年齡(54.18±4.92)歲;分期:ⅢA期13例,ⅢB期21例,Ⅳ期4例;分型:肺鱗癌18例,腺鱗癌8例,腺癌12例。2組患者性別、年齡、分期和分型間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編制的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[7]中的NSCLC的西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中的相關(guān)中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn),且辨證為氣虛血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為Ⅲ-Ⅳ期者;年齡大于18歲者;身體狀況評分(KPS)≥50分,且預(yù)計(jì)生存期大于1年者;依從性良好;患者與家屬均對本研究知情并同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 入組前接受過其他抗腫瘤治療者;有間質(zhì)性肺炎者;對本研究藥物過敏者;有精神疾病史者;近5年內(nèi)患有其他惡性腫瘤者;合并心、肝、腎等臟器功能不全者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴(yán)重全身性疾病,無法完成治療者;治療中途主動退出者;治療后失訪者等。

1.6 治療方法 2組患者化療方案:多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020543)于第1天靜脈滴注75 mg/m2,每天靜滴時間>1 h;順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20043888)于第1、2、3天靜脈滴注75 mg/m2,每天靜滴時間≥1 h;于化療前15 min靜推昂丹司瓊注射液(寧波天衡藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H10960149)8 mg;分別于化療前1 d、化療當(dāng)天、化療后1 d口服地塞米松片(三才石岐制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H44024276),4片/次,2～4次/d。21 d為1個周期,共化療4個周期。觀察組在每個化療周期的前15 d給予黃芪注射液(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z13020999),靜脈滴注40 mL(加入5%葡萄糖注射液250 mL),1次/d,共治療4個周期。

1.7 觀察指標(biāo) 1)采集2組患者化療前及化療1、2、4個周期空腹靜脈血4 mL,1部分經(jīng)3 500 r/min離心10 min后取血清,另1部分取全血,于-70 ℃保存?zhèn)溆?。采用Epics XL流式細(xì)胞儀檢測2組患者全血CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞比例,并計(jì)算CD4+/CD8+;2)采用LH-755 AL 14117型全自動快速血球分析儀檢測2組患者化療前及化療4個周期后全血血紅蛋白水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù);3)采用放射免疫法檢測2組患者化療前及化療4個周期后血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA-50),采用Roche電化學(xué)分析儀細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平;4)統(tǒng)計(jì)2組化療4個周期后臨床療效

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)[9]評價療效,所有靶病灶完全消失為完全緩解(CR);靶病灶最長經(jīng)之和與基線狀態(tài)比較至少減少30%為部分緩解(PR);靶病灶最長經(jīng)之和與治療后最小靶病灶最長經(jīng)之和比較大于20%為疾病進(jìn)展(PD);靶病灶最長經(jīng)之和變化范圍介于PR與PD之間為疾病穩(wěn)定(SD)?？偩徑饴?ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者化療前后T細(xì)胞亞群變化 與化療前比,化療1～4個周期后2組全血CD3+、CD4+比例及觀察組CD4+/CD8+呈先降低后升高的趨勢(P<0.05或P<0.01),且化療2、4個周期后觀察組顯著高于對照組(P<0.01),化療1～4個周期后2組全血CD8+比例呈先升高后降低的趨勢,且化療2、4個周期后觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者化療前后T細(xì)胞亞群變化

注:與對照組比較,*P<0.05,**P<0.01

表2 2組患者化療前后骨髓抑制情況比較

注:與對照組比較,**P<0.01

表3 2組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

注:與對照組比較,**P<0.01

表4 2組患者化療4個周期后臨床療效比較[例(%)]

注:與對照組比較,*P<0.01

2.2 2組患者化療前后骨髓抑制情況比較 與化療前比,化療4個周期后2組全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低(P<0.01),且對照組顯著低于觀察組(P<0.01)。見表2。

2.3 2組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 與化療前比,化療4個周期后2組血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平顯著降低(P<0.01),且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.4 2組患者化療4個周期后臨床療效比較 化療4個周期后觀察組ORR為71.05%,顯著高于對照組的40.54%(χ2=5.899,P=0.015)。見表4。

3 討論

NSCLC約占肺癌總數(shù)的4/5,近年來發(fā)病率不斷增長且死亡率不斷上升,患者就診時多為中晚期,手術(shù)治療預(yù)后較差,且存在微小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶,影響治療效果[10]。有研究[11]稱,術(shù)后輔助化療可降低腫瘤負(fù)荷,有效延長患者的生存期,提高手術(shù)切除率,但化療存在不同程度的不良反應(yīng),使患者存在免疫抑制、骨髓抑制等不良反應(yīng),使治療效果不佳。目前中藥聯(lián)合化療可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫力、降低腫瘤標(biāo)志物,其治療中晚期NSCLC臨床效果顯著[12]。

肺癌屬于中醫(yī)“肺花瘡”“咳血”等范疇,中醫(yī)認(rèn)為肺癌是由于正氣內(nèi)虛、氣血陰陽失衡、臟腑功能紊亂而致邪毒侵襲[13]?！夺t(yī)宗必讀.積聚》中記載:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”,認(rèn)為肺癌因憂思惱怒、嗜食厚味、煙酒等致正氣虛損、陰陽失衡、邪毒入肺;《醫(yī)林改錯》中云:“結(jié)塊者,必有形之血也。血受寒則凝結(jié)成塊,血受熱則煎熬成塊”,認(rèn)為血行不暢,瘀血凝滯而致腫瘤形成;此外,化療藥物有寒熱夾雜的特性,使脾胃失調(diào),肝腎虧損,累及骨髓,而致患者精神不振,食欲減退,胃失和降,出現(xiàn)氣血虧虛證[14-16]。肺癌因虛而致,是一種全身屬虛,局部屬實(shí)的疾病,因此以溫陽散寒、活血祛瘀、扶正補(bǔ)虛等為主要治療原則。黃芪有益氣升陽、補(bǔ)脾益肺、固表止汗、補(bǔ)益氣血等功效?，F(xiàn)代藥理研究表明[17],黃芪的主要有效成分為多糖,能促進(jìn)機(jī)體抗體生成,提高T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率,增強(qiáng)人體的免疫功能;此外還能保護(hù)骨髓造血微環(huán)境,提高骨髓造血功能,使粒細(xì)胞集落刺激因子分泌量增多,提高造血肝細(xì)胞的增殖量,進(jìn)而減輕化療過程中的骨髓抑制情況。有研究[18]稱,黃芪注射液對肺癌患者化療后細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答有積極的促進(jìn)作用,同時還能保護(hù)骨髓,預(yù)防白細(xì)胞下降。本研究結(jié)果顯示,與化療前比,化療1～4個周期后2組全血CD3+、CD4+比例及觀察組CD4+/CD8+呈先降低后升高的趨勢,且化療2、4個周期后觀察組顯著高于對照組,化療1-4個周期后2組全血CD8+比例較化療前呈先升高后降低的趨勢,且化療2、4個周期后觀察組顯著低于對照組;化療4個周期后2組全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較化療前顯著升高,且觀察組顯著高于對照組,提示黃芪注射液可顯著改善中晚期NSCLC患者化療后的免疫狀態(tài),降低化療后的骨髓抑制。

隨著對肺癌的深入研究,以腫瘤標(biāo)志物作為肺癌療效評估指標(biāo)準(zhǔn)確性較高。血清CEA是目前應(yīng)用較為廣泛的腫瘤標(biāo)志物之一,患者血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平高于健康人群,其水平變化可反應(yīng)患者治療效果[19]。現(xiàn)代藥理研究表明[20],黃芪中的多糖可誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡,控制癌細(xì)胞在G1期,通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子而發(fā)揮抗腫瘤的作用;此外,黃芪多糖能刺激機(jī)體產(chǎn)生干擾素,進(jìn)而活化自然殺傷細(xì)胞(NK),增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,還可以促進(jìn)相關(guān)免疫細(xì)胞分泌抗腫瘤因子,從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的,有利于提高腫瘤患者的緩解率。本研究結(jié)果顯示,化療4個周期后2組血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平較化療前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組;化療4個周期后觀察組ORR為71.05%,顯著高于對照組的40.54%,提示黃芪注射液可顯著降低中晚期NSCLC患者化療后的腫瘤標(biāo)志物水平,提高化療療效。

綜上所述,黃芪注射液可顯著改善中晚期NSCLC患者化療后的免疫狀態(tài)及骨髓系統(tǒng),降低腫瘤標(biāo)志物水平,提高化療療效,值得臨床推廣應(yīng)用。