一種新型抗帕金森病藥
——哌馬色林

李 杰綜述，潘辛梅，賴永利△審校（.四川衛(wèi)生康復(fù)職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系，四川自貢643000；.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400038）

帕金森?。≒D）是繼阿爾茨海默癥（AD）后第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，多由腦內(nèi)產(chǎn)生多巴胺的細胞受損或凋亡引起，好發(fā)于60歲以上的老年人，成為繼腫瘤和心血管疾病之后威脅老年人身心健康的第三大殺手[1]。據(jù)統(tǒng)計，目前全球約1000萬老年人遭受PD的影響，每年對于該病的護理和治療費用高達570億美元，而這一數(shù)值還在持續(xù)上升[2]。據(jù)估計，到2030年，我國PD患者數(shù)將達到500萬。在整個病程中，約有一半的PD患者會出現(xiàn)幻覺和妄想等精神癥狀，臨床上稱其為PD精神癥狀[3]。這些癥狀不僅治療困難，還會阻礙PD患者運動癥狀的進一步改善，甚至?xí)?dǎo)致其出現(xiàn)某些傷害性的想法和情緒[4]，嚴重影響患者及其家人的生活質(zhì)量。據(jù)報道，目前常用的治療藥物會加劇PD精神癥狀，主要包括多巴胺受體激動劑、N?甲基?D?天冬氨酸受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚?O?甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和抗毒蕈堿藥等[5]。因此，一種可以緩解PD精神癥狀的藥物對PD患者來說是巨大的福音。

哌馬色林（匹莫范色林）為新型選擇性5?HT2A受體激動劑，化學(xué)名為1?（4?氟芐基）?3?（4?異丁氧基芐基）?1?（1?甲基哌啶?4?基）脲，由阿卡迪亞制藥公司研發(fā)[6]。2014年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予該藥突破性療法認證，并于2016年4月批準其酒石酸鹽用于治療因PD產(chǎn)生的幻覺及妄想癥狀，商品名為Nuplazid[7]，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。本文就哌馬色林的合成方法、藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、治療作用、安全性、用法用量、藥物相互作用和孕婦用藥等方面進行了全面綜述，以期為更好地應(yīng)用該藥與研發(fā)類似新藥提供依據(jù)和參考。

1 哌馬色林合成方法

目前，文獻報道的哌馬色林的合成方法主要有3種[8]，其中原研廠阿卡迪亞制藥公司的合成路線如圖2所示[9]。以4?羥基苯甲醛（化合物A）為原料，同溴代異丁烷發(fā)生烷基化反應(yīng)得到4?異丁氧基苯甲醛（化合物B），然后與鹽酸羥胺成肟得到4?異丁氧基苯甲醛肟（化合物C），再經(jīng)還原氨化得到4?異丁氧基芐胺（化合物D），隨后在光氣作用下得到4?異丁氧基芐基異氰酸酯（化合物 E），最后與 1?甲基?4?（4?氟芐胺基）哌啶發(fā)生氨解反應(yīng)得到哌馬色林。該工藝比較成熟，已進行公斤級生產(chǎn)，但路線較長，總收率較低，使得該藥成本較高，進一步加重了PD患者家庭的經(jīng)濟負擔(dān)。

圖1 哌馬色林的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 哌馬色林藥理學(xué)研究

5?羥色胺（5?HT）受體總共有 14 個不同的受體，分為 7 個受體家族（5?HT1，5?HT2，5?HT3，5?HT4，5?HT5，5?HT6和 5?HT7），除 5?HT3以外，其他都屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體超家族。這些受體廣泛地分布于人體的胃腸道、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是治療多種神經(jīng)精神疾病的作用靶點，如焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、偏頭痛，以及化療引起的惡心和AD等[10]。

哌馬色林是一種對5?HT2A和5?HT2C具有高親和力的反相激動劑，體外實驗結(jié)果顯示，其對5?HT2A受體的親和力[抑制常數(shù)（Ki）為 0.4 nm]較 5?HT2C高（Ki=16 nm），對5?HT2B受體、多巴胺受體（包括D2受體）、腎上腺素能受體、毒蕈堿受體或鈣離子通道受體都沒有明顯親和力（Ki＞300 nm）[11]。此外，有文獻報道該藥具有較好的耐受性，不會阻斷多巴胺受體，導(dǎo)致PD癥狀惡化[12]。動物實驗研究結(jié)果顯示，哌馬色林能夠很好地透過血-腦屏障，對模型大鼠有明顯的療效且安全性較高[13]。

圖2 哌馬色林的合成方法

3 哌馬色林藥物代謝動力學(xué)研究

哌馬色林的藥物代謝動力學(xué)特征幾乎不受年齡、性別、種族和體重等因素的影響，PD患者和健康人群具有相同的藥物代謝動力學(xué)特征。單次口服17～255 mg后，哌馬色林和其活性代謝產(chǎn)物（N?去甲基代謝物）的血漿總半衰期為57～200 h，血藥濃度達峰時間為6 h，且不受劑量的影響。研究顯示，高脂飲食可使哌馬色林的曲線下面積上升約8%，血藥峰濃度下降約9%，但二者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[14]。哌馬色林具有較高的血漿蛋白結(jié)合率（F≈95%），給藥35 mg后，其平均表觀分布容積約為2173 L[15]。

哌馬色林主要由肝臟CYP3A4和CYP3A5酶系代謝，少部分經(jīng)CYP2D6和CYP2J2酶系代謝，經(jīng)CYP3A4酶系代謝是其產(chǎn)生活性代謝物N?去甲基代謝物的主要代謝通路。臨床研究結(jié)果顯示，哌馬色林和其活性代謝物都不會對CYP3A4產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用，而且，該藥和其活性代謝物對肝臟的其他CYP代謝酶系參與的代謝也無明顯抑制作用[16]。體內(nèi)實驗研究顯示，約0.55%和1.53%的哌馬色林以原形分別從尿和糞便中排出體外[17]。輕、中度腎功能損傷患者服用哌馬色林后，其血藥濃度無變化[18]。

4 哌馬色林應(yīng)用研究

4.1 哌馬色林臨床療效 一項為期4周的雙盲、隨機、多中心、Ⅱ期臨床試驗研究了哌馬色林對PD精神癥狀的改善情況[19]。該試驗共納入60例患者（平均年齡71歲，其中90%為男性），并隨機分為試驗組（29例）和對照組（31例）。經(jīng)過28 d的治療，2組未出現(xiàn)運動功能和精神狀態(tài)惡化及低血壓等癥狀，2組PD綜合評分量表第2、3部分評分均有一定程度的提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在精神癥狀方面，2組的國際幻覺評分有顯著差異（P=0.02，效應(yīng)率為0.58）；在PD陽性癥狀妄想評分方面，試驗組與對照組比較存在顯著優(yōu)勢，包括關(guān)系妄想評分（P=0.05，效應(yīng)率為0.36）、迫害妄想評分（P=0.0009，效應(yīng)率為0.41）和全球妄想評分（P=0.03，效應(yīng)率為0.53）；試驗組PD陽性癥狀妄想主體評分同樣體現(xiàn)出明顯的優(yōu)化趨勢（P=0.06，效應(yīng)率為0.56）。

哌馬色林的Ⅲ期臨床試驗在FAD是否批準其上市中顯得至關(guān)重要。哌馬色林共經(jīng)歷了3次Ⅲ期臨床試驗：第1次臨床試驗納入了298例患者，隨機給予口服安慰劑或哌馬色林10 mg/d，治療6周后與安慰劑比較，哌馬色林并不能顯著改善PD患者精神癥狀[20]；第2次臨床試驗納入了112例患者，隨機給予口服安慰劑或哌馬色林20 mg/d，治療6周后，哌馬色林在改善PD患者精神癥狀方面與安慰劑比較并無顯著差異[21]；第3次臨床試驗共有195例患者參與，年齡均在40歲以上，均伴有較為嚴重的幻覺與妄想癥狀。本次試驗將受試者隨機分為試驗組（95例）和對照組（90例），試驗組口服哌馬色林40 mg/d，對照組口服安慰劑。經(jīng)過為期6周的試驗后，與對照組比較，試驗組并未導(dǎo)致PD患者的運動機能損傷，而且明顯降低了PD精神癥狀的陽性率[22]。Ⅱ期和第3次Ⅲ期臨床試驗結(jié)果提示，在不損害PD患者運動機能和改善PD精神癥狀方面，哌馬色林具有顯著的療效。

4.2 哌馬色林安全性 在Ⅲ期臨床試驗中，試驗組和對照組中均有超過5%的受試者發(fā)生了不同程度藥物不良反應(yīng)，其中，試驗組中有11例受試者出現(xiàn)了嚴重不良反應(yīng)，對照組中有4例。最常見的不良反應(yīng)為外周性水腫（試驗組占7%，對照組占2%）和意識模糊（試驗組占 6%，對照組占 3%）[23]。文獻[24?27]還報道了惡心、幻覺、摔倒、低血壓、頭痛、嗜睡和尿路感染等，發(fā)生率均低于5%。MILLS等[26]研究顯示，哌馬色林可以誘導(dǎo)QT間期的延長。因此，應(yīng)避免QT間期延長（包括先天性QT間期延長）患者服用哌馬色林和與可導(dǎo)致QT間期延長的藥物同服。此外，有心律失常史或尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速和猝死風(fēng)險的患者也應(yīng)避免使用哌馬色林。

總體來說，在無特殊情況下，哌馬色林是一款安全的抗PD精神癥狀藥物。

4.3 哌馬色林用法用量 哌馬色林推薦用法用量：口服，每天 1次，每次 34 mg[28?30]。進食不影響藥物的吸收，可飯前、飯后或隨餐服用[30]。輕度、中度腎功能損傷患者[肌酐清除率（CrCl）大于或等于30 mL/min]，使用哌馬色林時無須調(diào)整劑量；重度腎功能損傷患者（CrCl＜30 mL/min）、肝功能損傷患者應(yīng)慎用哌馬色林[28]。

4.4 藥物相互作用 哌馬色林主要由肝臟CYP3A4和CYP3A5酶系代謝，與肝藥酶抑制劑或誘導(dǎo)劑等經(jīng)肝藥酶代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時存在藥物相互作用[31?32]。與酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等CYP3A4酶系強抑制劑聯(lián)用時，哌馬色林的血藥濃度會增加，因此應(yīng)降低其劑量；相反，與苯妥英、卡馬西平、利福平等CYP3A4酶系強誘導(dǎo)劑聯(lián)用時，哌馬色林的血藥濃度會降低，因此應(yīng)增加其劑量[31]。哌馬色林與某些抗菌藥物、抗心律失常藥物和抗精神病藥物等可延長QT間期的藥物聯(lián)用時，患者心律失常的風(fēng)險會增加[32]。

4.5 孕婦用藥 目前還未有哌馬色林導(dǎo)致胎兒先天畸形或流產(chǎn)等相關(guān)報道。動物實驗表明，給予妊娠大鼠或兔子10～12倍成人日推薦劑量（34 mg/d），其對胚胎組織器官的發(fā)育并無影響[23]。給予大鼠2倍成人日推薦劑量（34 mg/d）會增加其母體毒性，降低胚胎的出生存活率和出生體重[24?25]。因此，如果孕期使用本品，應(yīng)權(quán)衡利弊后在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，并應(yīng)密切觀察胎兒的發(fā)育狀況。

5 小 結(jié)

作為首個經(jīng)FDA批準的用于治療PD精神癥狀的藥物，哌馬色林具有較好的治療效果和較高的安全性，對5?HT2A具有高親和力，而對多巴胺受體無親和力。因此，哌馬色林不會導(dǎo)致PD患者運動癥狀的惡化，患者對該藥物的順應(yīng)性更高。但作為2016年才上市的新藥，哌馬色林上市后在安全性、有效性及孕婦等特殊人群用藥方面還需要進一步的臨床研究。