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    IgG型、IgM型及IgA型抗ds-DNA抗體與SLE的相關(guān)性

    2018-11-29 08:06:40陳曉翔
    檢驗醫(yī)學 2018年11期
    關(guān)鍵詞:抗核小體補體

    宋 睿, 葉 萍, 陳曉翔

    (上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕科,上海 200001)

    抗雙鏈DNA(double-stranded DNA,ds-DNA)抗體可分為多種亞型。由于各亞型的親和力、電荷、V區(qū)序列不同,因此其作用和致病機制也各不相同。目前,IgM型抗ds-DNA抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)相關(guān)性較弱的機制尚未被闡明。有一種假設(shè)認為IgM型抗ds-DNA抗體可能是一種具有保護作用的抗體,并具有重要的生物活性[1]。有研究結(jié)果顯示,IgM型抗ds-DNA抗體與SLE疾病活動度無關(guān),也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀[2]。還有研究結(jié)果顯示,IgM型抗ds-DNA抗體與腎小球性腎炎呈負相關(guān)[3],而且IgM抗體對器官有某種保護作用,使其免于免疫復(fù)合物介導(dǎo)的破壞[4-5]。另外,IgA型抗ds-DNA抗體在機體免疫系統(tǒng)中的作用越來越受到人們的關(guān)注[6]。有研究結(jié)果顯示,IgA型抗ds-DNA抗體與腎臟疾病、關(guān)節(jié)炎有密切關(guān)系[7],可能與血管炎和血管性壞疽、紅細胞沉降率升高、補體C3下降有關(guān)[8]。PISETSKY等[9]的研究結(jié)果顯示,IgA型抗ds-DNA抗體有助于SLE的診斷,并與狼瘡腎炎和疾病活動程度相關(guān)。本研究擬比較SLE患者血清中IgG型、IgM型、IgA型抗ds-DNA抗體的水平,并分析其與15項SLE典型臨床表現(xiàn)的關(guān)系。

    1 材料和方法

    1.1 研究對象

    選取2012年8月—2013年12月上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院確診的SLE患者202例,其中男14例、女188例,年齡(36.43±13.81)歲,系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)評分為(6.65±5.18)分。根據(jù)SLEDAI評分將202例SLE患者分為SLE活動組(SLEDAI>4分)和SLE緩解組(SLEDAI≤4分)。SLE活動組112例,其中男9例、女103例,年齡(35.2±13.2)歲;SLE緩解組90例,其中男4例、女86例,年齡(38.0±14.4)歲。另選取同期上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院體檢健康者53名作為正常對照組,其中男24名、女29名,年齡(47.0±12.2)歲。

    1.2 方法

    采集所有對象空腹靜脈血3 mL,離心分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測所有對象血清IgG型、IgM型、IgA型抗ds-DNA抗體水平,3種試劑盒均購自德國AESKU公司(批號分別為15384、15191、15191)。檢測儀器為iMARK分光光度儀(美國Bio-Rad公司)。以抗ds-DNA抗體>20 IU/mL判定為陽性。

    1.3 統(tǒng)計學方法

    采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(M)[四分位數(shù)(P25~P75)]表示,組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關(guān)分析和Spearman相關(guān)分析評估3種抗ds-DNA抗體水平及定性結(jié)果與疾病活動狀態(tài)的相關(guān)性。采用二元Logistic回歸分析評估3種抗ds-DNA抗體與15項SLE典型臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。采用R語言對抗ds-DNA抗體與臨床表現(xiàn)進行主成分分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 SLE組與正常對照組3種血清抗ds-DNA抗體水平的比較

    S L E組血清I g G型、I g M型、I g A型抗ds-DNA抗體水平明顯高于正常對照組(P<0.01)。SLE組3種血清抗ds-DNA抗體水平由低到高依次為IgM型、IgA型、IgG型,各型之間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。 SLE活動組血清IgG型、IgM型、IgA型抗ds-DNA抗體水平均明顯高于SLE緩解組(P<0.01)。見表1。

    2.2 SLE患者3種抗ds-DNA抗體定性結(jié)果分析

    SLE活動組與SLE緩解組之間血清IgG型、IgM型、IgA型抗ds-DNA抗體陽性率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。正常對照組血清IgG型、IgM型、IgA型抗ds-DNA抗體陽性率分別為0.0%、4.0%、4.0%。見表2。

    表1 SLE組與正常對照組3種血清抗ds-DNA抗體水平的比較 [IU/mL,M(P25~P75)]

    表2 SLE組及正常對照組3種血清抗ds-DNA抗體定性結(jié)果分析 [例(%)]

    在202例SLE患者中,3種抗ds-DNA抗體定性結(jié)果均一致的有115例(56.9%),IgG型與IgM型定性結(jié)果一致的有133例(65.8%),IgM型與IgA型定性結(jié)果一致的有142例(70.3%),IgG型與IgA型定性結(jié)果一致的有156例(77.2%),IgG型與IgA型定性結(jié)果的一致性顯著高于IgG與IgM定性結(jié)果的一致性(P<0.05),而IgM與IgA定性結(jié)果的一致性與其他2種定性結(jié)果的一致性比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

    2.3 SLE患者3種抗ds-DNA抗體與SLE DAI評分的相關(guān)性

    Pearson相關(guān)分析顯示,SLE患者IgG型、IgM型、IgA型抗ds-DNA抗體與SLEDAI評分均呈正相關(guān)(r值分別為0.473、0.156、0.233,P值分別為<0.01、0.03、<0.01)。見圖1。

    采用Spearman相關(guān)分析評價3種抗ds-DNA抗體(以陰性=0、陽性=1)與SLEDAI評分(以活動=1、緩解=0)的相關(guān)性。結(jié)果顯示IgG型、IgM型、IgA型抗ds-DNA抗體與SLEDAI評分均呈正相關(guān)(rs值分別為0.446、0.249、0.507,P<0.01)。

    圖1 3種抗ds-DNA抗體與SLEDAI評分相關(guān)性

    2.4 3種抗ds-DNA抗體與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

    SLE活動組和SLE緩解組之間有12項SLE臨床表現(xiàn)(抗核小體抗體陽性、抗核抗體陽性、蛋白尿、補體降低、白細胞減少、血小板減少、外周關(guān)節(jié)炎、頰部紅斑、口鼻黏膜潰瘍、脫發(fā)、胸膜炎和發(fā)熱)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),有3項臨床表現(xiàn)(血尿、精神癥狀、血管炎)2個組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

    計算SLE患者臨床表現(xiàn)與3種抗ds-DNA抗體檢測結(jié)果的比值比(odds ratio,OR)值和95%可信區(qū)間(confidence interval,CI),分析各臨床表現(xiàn)與抗ds-DNA抗體的關(guān)系。結(jié)果顯示抗核小體抗體陽性、抗核抗體陽性、蛋白尿、補體降低、外周關(guān)節(jié)炎、頰部紅斑和脫發(fā)7項臨床表現(xiàn)與IgG型抗ds-DNA抗體有關(guān)(P<0.05、P<0.01)??购诵◇w抗體陽性、補體降低、白細胞減少、胸膜炎、發(fā)熱5項臨床表現(xiàn)與IgM型抗ds-DNA抗體有關(guān)(P<0.05、P<0.01)??购诵◇w抗體陽性、抗核抗體陽性、補體降低、外周關(guān)節(jié)炎和白細胞減少5項臨床表現(xiàn)與IgA型抗ds-DNA抗體有關(guān)(P<0.05、P<0.01)。見表4。

    表3 SLE活動組和緩解組臨床表現(xiàn) [例(%)]

    表4 SLE患者15項臨床表現(xiàn)與3種抗ds-DNA抗體的關(guān)系[OR(95%CI)]

    3 討論

    本研究結(jié)果顯示,SLE活動組血清IgG型、IgM型、IgA型抗ds-DNA抗體水平均明顯高于SLE緩解組(P<0.01);3種抗ds-DNA抗體與SLEDAI評分均呈正相關(guān),其中IgG型與SLEDAI評分的相關(guān)性最高(r=0.473,P<0.01),IgM型最低(r=0.156,P=0.03)。抗核小體抗體陽性、抗核抗體陽性、蛋白尿、補體降低、外周關(guān)節(jié)炎、頰部紅斑和脫發(fā)7項臨床表現(xiàn)與IgG型抗ds-DNA抗體有關(guān)(P<0.05、P<0.01)??购诵◇w抗體陽性、補體降低、白細胞減少、胸膜炎、發(fā)熱5項臨床表現(xiàn)與IgM型抗ds-DNA抗體有關(guān)(P<0.05、P<0.01)??购诵◇w抗體陽性、抗核抗體陽性、補體降低、外周關(guān)節(jié)炎和白細胞減少5項臨床表現(xiàn)與IgA型抗ds-DNA抗體有關(guān)(P<0.05、P<0.01)。

    有研究結(jié)果顯示,并非所有的抗ds-DNA抗體都有致病性[10]。不同類型的抗ds-DNA抗體激活補體和結(jié)合Fc受體的能力差異很大[11]??乖Y(jié)合位點氨基酸序列微小的變化也會導(dǎo)致結(jié)合能力及抗ds-DNA抗體功能的顯著改變,如在人類單克隆IgG抗體B3中引入輕鏈的單個突變,將1個帶正電荷的精氨酸變成中性的絲氨酸,將減少抗體與ds-DNA及核小體的結(jié)合[12]。目前,普遍的共識認為SLE的疾病活動程度與IgG型抗ds-DNA抗體密切相關(guān),而IgM型抗ds-DNA抗體甚至可能在發(fā)病過程中對機體起保護作用[13]。然而,本研究結(jié)果顯示,SLE活動組與SLE緩解組之間3種抗ds-DNA抗體的陽性比例差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),IgM型抗ds-DNA抗體并未顯示出保護作用。雖然不同亞型的抗體相關(guān)的臨床表現(xiàn)略有不同,但都顯示了其與抗核小體抗體和補體的相關(guān)性。因此,3種抗ds-DNA抗體可能具有相似的作用機制——通過與核小體而不是游離DNA結(jié)合發(fā)揮作用,形成免疫復(fù)合物并激活、消耗大量補體。

    除與抗核小體抗體和補體降低密切相關(guān)外,其他相關(guān)的臨床表現(xiàn)3種抗ds-DNA抗體亞型之間不盡相同。IgG型抗ds-DNA抗體與抗核抗體、蛋白尿、外周關(guān)節(jié)炎、頰部紅斑以及脫發(fā)密切相關(guān);IgM型抗ds-DNA抗體與白細胞減少、胸膜炎、發(fā)熱關(guān)系最為密切,與IgA型抗ds-DNA抗體關(guān)系最密切的是抗核抗體、白細胞減少和外周關(guān)節(jié)炎。不同抗體亞型結(jié)構(gòu)上的差異導(dǎo)致了不同亞型抗體與目標抗原反應(yīng)性的差異,如與疾病高度相關(guān)的IgG型抗體可分為IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3等,它們之間的差異在于恒定區(qū),而可變區(qū)的結(jié)構(gòu)則基本相同。這一發(fā)現(xiàn)對于靶向治療藥物的結(jié)構(gòu)構(gòu)建具有重要的參考價值[14]。IgG2型抗體是造成狼瘡腎炎的主要亞型,其目標抗原是腎小球內(nèi)的足狀突細胞蛋白、DNA、組蛋白3和補體1q,而波形蛋白是腎間質(zhì)區(qū)的目標抗原。狼瘡腎炎患者IgG2型抗體水平比正常人或其他腎炎患者高10倍左右[15]。此外,由于B淋巴細胞在不同微環(huán)境和細胞因子的調(diào)節(jié)下可以轉(zhuǎn)換免疫球蛋白合成的類型,因此導(dǎo)致不同亞型抗體產(chǎn)生的上游因素也會有差異。FRESE等[10]認為抗ds-DNA抗體的生成是由于細胞凋亡或壞死所產(chǎn)生的DNA殘片無法被正常清除,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡、體細胞突變所致。而SILVA-SANCHEZ等[16]則認為自身抗體的產(chǎn)生,甚至產(chǎn)生何種抗體由更為上游的免疫球蛋白分子基因編碼決定,且免疫耐受還可能是具有免疫抑制功能的T淋巴細胞與其他免疫細胞互相作用的結(jié)果。

    綜上所述,要理解不同抗ds-DNA抗體亞型在SLE臨床表現(xiàn)中的作用,就必須認識到它們的結(jié)構(gòu)差異、與DNA結(jié)合方式的特異性以及形成免疫復(fù)合物的DNA的不同來源和結(jié)構(gòu)特性。雖然SLE的致病機制尚未被完全揭示,但抗ds-DNA抗體能夠引發(fā)SLE自身免疫反應(yīng)和反映疾病活動度的事實不容置疑。今后的研究將致力于揭示抗DNA抗體致病性的決定因素,不斷完善適用于診斷和治療的檢測方案。

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