宿遷地區(qū)684例65歲以上乳腺癌患者的臨床病理特征

管小青 吳 驥 顧書成 邱 興 陸柏林 袁 牧 張旭旭 柏建印 鄭向欣

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院乳腺外科，江蘇 宿遷 223800)

宿遷地區(qū)是江蘇省十三個(gè)地級(jí)市之一，下轄三縣二區(qū)，總?cè)丝?80萬(wàn)。近年來(lái)平均每年乳腺癌的發(fā)病例數(shù)也在不斷增多。本文對(duì)近5年來(lái)宿遷地區(qū)收治65歲以上乳腺癌684例的臨床病理特征及療效進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1資料 從各縣區(qū)、市級(jí)醫(yī)療保險(xiǎn)辦公室和新型農(nóng)業(yè)合作醫(yī)療辦公室收集2012年1月至2017年1月女性乳腺癌病例共684例，占同期乳腺癌總例數(shù)3 402例的20.1%；年齡均≥65歲，其中65～70歲570例，71～75歲52例，76～80歲37例，>80歲25例；腫瘤直徑2.5～10 cm，其中>2 cm且≤5 cm 114例，>5 cm 570 例；腫瘤與皮膚有浸潤(rùn)137例，皮膚發(fā)紅或呈暗紫色18例，發(fā)生皮膚破潰、流血流膿7例；有乳頭凹陷96例；合并有明顯的腋窩淋巴結(jié)腫大211例。684例患者中合并不同程度高血壓323例，合并2型糖尿病139例，合并冠狀動(dòng)脈供血不足33例，合并腦血管疾病26例。

1.2確診方法 本組684例患者經(jīng)空芯針穿刺活檢290例，對(duì)于皮膚發(fā)紅或呈暗紫色的18例患者，選擇遠(yuǎn)離腫瘤快要破潰區(qū)域進(jìn)針穿刺活檢；已經(jīng)發(fā)生皮膚破潰、流血流膿的7例患者，以組織剪或23號(hào)刀片直接切取腫瘤組織病檢；而對(duì)于腫瘤沒有或僅有皮膚浸潤(rùn)的369例患者于腫瘤部位進(jìn)行直接腫塊切除病理活檢，并當(dāng)即實(shí)施改良根治術(shù)。

1.3病理結(jié)果 根據(jù)激素受體、Her-2和Ki67的表達(dá)將乳腺癌分為四型，即LuminalA型、LuminalB型、Her-2過(guò)表達(dá)型和三陰性乳腺癌(TNBC)。本組684例中，浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌626例，浸潤(rùn)性小葉癌52例，化生性癌6例。

1.4治療方法 本組684例患者中，已經(jīng)發(fā)生皮膚破潰、流血流膿的7例患者，直接實(shí)施改良根治切除術(shù)(包括破潰的腫瘤切除)+植皮術(shù)；80歲以上的16例僅行單純?nèi)榉壳谐g(shù)+第一水平淋巴結(jié)清掃術(shù)；355例患者于腫瘤部位進(jìn)行直接腫塊切除病理活檢，并當(dāng)即實(shí)施改良根治術(shù)。266例在應(yīng)用新輔助化療(方案為表柔比星E+環(huán)磷酰胺C→紫杉醇T)、33例新輔助內(nèi)分泌治療(三苯氧胺、來(lái)曲唑或阿那曲唑)、7例新輔助靶向治療(紫杉醇聯(lián)合單靶向藥曲妥珠單抗)，3～6個(gè)療程后實(shí)施改良根治術(shù)；除80歲以上有16例僅行單純?nèi)榉壳谐g(shù)+第一水平淋巴結(jié)清掃術(shù)之外，其余668例乳腺癌均施行改良根治術(shù)，在668例中有157例患者實(shí)施前哨淋巴結(jié)活檢證實(shí)陰性得到保留腋窩。術(shù)后行輔助化療452例，輔助內(nèi)分泌治療456例，輔助靶向治療33例。

1.5術(shù)前新輔助治療療效評(píng)估 依據(jù)實(shí)體瘤WHO統(tǒng)一制定的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估〔1〕，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。CR又分為病理完全緩解(pCR)和臨床完全緩解(cCR)，其中pCR是指腫瘤原發(fā)灶處連續(xù)切片未見腫瘤細(xì)胞?？傆行?RR)=(CR 患者數(shù)+PR 患者數(shù))/患者總數(shù)×100%。

1.6隨訪情況 本組684例患者均獲得隨訪。隨訪方法門診復(fù)診隨訪、電話隨訪、患者教育會(huì)議和信函隨訪等方式。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS13.0 進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和單因素方差分析。

2 結(jié) 果

2.1病理分型情況 在本組684例患者中，132例(19.30%)為L(zhǎng)uminalA型；LuminalB型324例(47.37%)，其中LuminalBⅠ型283例(41.37%)，LuminalBⅡ型(所謂三陽(yáng)性)41例(5.99%)；Her-2過(guò)表達(dá)型132例(19.30%)；TNBC 96例(14.04%)。

2.2術(shù)前確診方法 在本組684例患者中，通過(guò)空芯針穿刺活檢的306例(44.74%)；通過(guò)手術(shù)直接切除腫瘤獲得確診的378例(55.26%)，含80歲以上的16例和已經(jīng)發(fā)生皮膚破潰、流血流膿的7例患者。

2.3術(shù)前新輔助治療情況 應(yīng)用新輔助化療的266例(38.89%)；新輔助內(nèi)分泌治療的33例(4.82%)；新輔助靶向治療的7例(1.02%)。術(shù)前應(yīng)用新輔助治療總占比44.74%(306/684)。

2.4術(shù)前新輔助治療療效 306例新輔助治療患者的近期療效：新輔助化療的患者中達(dá)到pCR 24例，CR 33例，PR 110例，SD 80例，PD 19例；新輔助內(nèi)分泌患者中達(dá)到pCR 3例，CR 2例，PR 6例，SD 2例，PD 20例；新輔助靶向治療患者中達(dá)到pCR 1例，CR 1例，PR 5例，SD 0例，PD 0例。306 例新輔助治療患者的遠(yuǎn)期療效： 1年DFS為 100%，2年DFS為84.72%，3年DFS為 76.31%，5年DFS為 66.41%；1年OS為 100%，2年OS為 94.72%，3年OS為 86.31%，5年OS為 76.41%。尤其是在新輔助治療獲得pCR和cCR的患者1、3、5年DFS均達(dá)到100%。經(jīng)新輔助治療達(dá)到pCR和CR者，遠(yuǎn)期療效更好。

2.5直接行改良根治術(shù)療效 378例直接行改良根治術(shù)(直接手術(shù)組)除去已經(jīng)發(fā)生皮膚破潰、流血流膿的7例患者，是為了改善患者的生活質(zhì)量不得以而直接施行改良根治+植皮術(shù)，因此該7例患者從療效評(píng)價(jià)中去除。而其他直接行改良根治術(shù)371例患者，在病期、病理分級(jí)、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后輔助治療等方面與實(shí)行新輔助治療后再實(shí)施根治術(shù)的患者有均衡可比性(見表1)。1年DFS為 92.73%，2年DFS為76.59%，3年DFS為 60.63%，5年DFS為 57.22%；1年OS為 100%，2年OS為 85.65%，3年OS為 74.71%，5年OS為 48.33%。尤其是在新輔助治療獲得pCR和cCR的患者1、3、5年DFS均達(dá)到100%。

表1 直接手術(shù)組與新輔助治療組的臨床病理特征情況比較(n)

3 討 論

乳腺癌的分子分型在2011年3月St.Gallen召開的國(guó)際乳腺癌會(huì)議上，針對(duì)乳腺癌內(nèi)在的生物學(xué)本質(zhì)及其臨床價(jià)值就已經(jīng)得到了專家組的廣泛認(rèn)可〔2〕。隨著基因芯片技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，高效基因技術(shù)促進(jìn)分子分型的發(fā)展和完善，因此，在最新 St.Gallen專家共識(shí)(2015年)和《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治診治指南與規(guī)范(2015版)》仍然將乳腺癌分子分型分為四大類別〔3，4〕，即 LuminalA型、LuminalB型、Her-2過(guò)表達(dá)型和TNBC。而在LuminalB型中又分為L(zhǎng)uminalBⅠ型、LuminalBⅡ型，前者是指在LuminalB型中，Her-2為陰性表達(dá)；后者是指Her-2也同時(shí)為陽(yáng)性，即所謂的三陽(yáng)性乳腺癌。

自從乳腺癌的基因檢測(cè)被應(yīng)用于指導(dǎo)不同分子分型的治療以來(lái)，乳腺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)飛速發(fā)展和精準(zhǔn)時(shí)代。通過(guò)分子分型進(jìn)行個(gè)體化治療，給乳腺癌患者帶來(lái)了生存獲益〔5～9〕。乳腺癌各分型所占比例報(bào)道不一：LuminalA型是乳腺癌最常見的分子亞型，發(fā)病率為44.5%～69.0%；LuminalB型13.2%～17.8%；Her-2過(guò)表達(dá)型發(fā)病率為20%～30%；TNBC發(fā)病率為14.7%～20.6%。而本組患者的分型除了Her-2過(guò)表達(dá)型和TNBC發(fā)病率與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道基本相似，不同的是 LuminalA和B兩型的發(fā)病率則與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道大相徑庭，即LuminalB型明顯多于LuminalA型的發(fā)病率，分析原因①LuminalB型多見于高齡乳腺癌患者，本組患者均在65歲以上；②Ki67值是區(qū)分LuminalA型和LuminalB型重要指標(biāo)， 國(guó)內(nèi)以15%為界限，即<14%為L(zhǎng)uminalA型，>15%則判定為L(zhǎng)uminalB型。但是，最新St.Gallen專家共識(shí)更新指標(biāo)Ki67>20%作為L(zhǎng)uminalA型、B型分界〔3〕。不過(guò)我國(guó)至今仍然以15%為界，而不以國(guó)際上20%為界。宿遷地區(qū)的病理學(xué)組在對(duì)Ki67值研判時(shí)，往往原則較寬，避免臨床醫(yī)生降低對(duì)老年乳腺癌惡性程度的判斷，從而減少對(duì)此類患者進(jìn)行較強(qiáng)治療方案的選擇。

老年女性乳腺癌的發(fā)病率國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不一，為6.4%～26.1%〔10，11〕。而宿遷地區(qū)大于65歲的乳腺癌患者共684例，約占同期乳腺癌總例數(shù)的9.71%，與安杰等〔12〕人報(bào)道的23.8%的比例要相差甚遠(yuǎn)，說(shuō)明宿遷地區(qū)乳腺癌更趨于年輕。老年乳腺癌患者在診治上之所以不同于中青年乳腺癌患者，是因?yàn)槔夏昊颊吲K器代償能力差，對(duì)手術(shù)、麻醉及化療藥物的適應(yīng)和耐受能力不足，并發(fā)癥發(fā)生率高，風(fēng)險(xiǎn)大。此外，老年患者常常伴有心腦血管、糖尿病、呼吸系統(tǒng)等疾病病史，因此，重視老年乳腺癌患者的術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后的治療尤為重要，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，避免重要臟器的并發(fā)癥發(fā)生，是提高其生存率、改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本組就有105例患者因?yàn)榉喂δ軠p退，大部分患者經(jīng)過(guò)術(shù)前的調(diào)整再實(shí)施手術(shù)治療，部分患者采用高位連續(xù)硬膜外麻醉實(shí)施手術(shù)，12例患者采用局部麻醉進(jìn)行手術(shù)，此105例均沒有因?yàn)榉尾考膊《绊懟颊叩闹委??；加刑悄虿〉幕颊呓?jīng)過(guò)口服或胰島素泵等降糖措施，得以全程治療?；加行哪X血管疾病的患者經(jīng)過(guò)內(nèi)科治療后也獲得全程治療。

乳腺癌的分子分型、病理分級(jí)、腫瘤大小和腋淋巴結(jié)情況是選擇個(gè)體化的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是分子分型。目前臨床上仍然以激素受體、Her-2和Ki67的表達(dá)情況來(lái)選擇治療方案〔13，14〕。Ki67表達(dá)的百分率不僅是區(qū)分LuminalA型和LuminalB型的指標(biāo)，而且其高表達(dá)說(shuō)明腫瘤細(xì)胞增殖速度較快、惡性程度高。資料顯示經(jīng)過(guò)新輔助治療的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌，明顯降低局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的1、3、5年DFS和OS，尤其是新輔助治療能夠達(dá)到cCR和pCR的患者，其5年的OS和PFS更高〔15～21〕。本組患者應(yīng)用新輔助化療的266例，新輔助內(nèi)分泌治療的33例，新輔助靶向治療的7例，也證實(shí)了乳腺癌新輔助治療近期和遠(yuǎn)期療效都優(yōu)于直接手術(shù)組。

老年乳腺癌的輔助化療需要慎重選擇，但并非是禁忌。由于宿遷地區(qū)早期老年乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)率較少，多數(shù)患者是Ⅱ～Ⅲ期，甚至是晚期患者。因此，只要是患者能夠承受化療者，還是要對(duì)中晚期、有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者施以化療。其方案要求個(gè)體化，為了規(guī)避蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的毒性反應(yīng)，本組應(yīng)用以紫杉醇類藥物為主的聯(lián)合化療方案，對(duì)老年乳腺癌患者進(jìn)行輔助治療。這和Schwartzberg等〔22〕研究相同，而不認(rèn)同Brunello等〔23〕研究的單藥化療的方案。對(duì)于合并有心血管疾病、腦血管疾病及糖尿病患者，HR受體陽(yáng)性的患者，先行新輔助內(nèi)分泌治療，這樣既可以治療乳腺癌腫，待并發(fā)癥得到緩解后，再實(shí)施手術(shù)治療〔17〕。本組33例行新輔助內(nèi)分泌治療的患者均獲得較好的療效。新輔助靶向治療，針對(duì)Her-2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者也得到證實(shí)效果良好，近年來(lái)應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的Buzdar新輔助治療實(shí)驗(yàn)中，其pCR率高達(dá)65.2%，明顯高于單純新輔助化療組。本組有7例入組，有效率達(dá)到100%，其中達(dá)到pCR 1例，CR 1例，PR 5例。

因此，65歲以上的老年乳腺癌也要求根據(jù)乳腺癌患者的臨床情況、病理分型，選擇個(gè)體化綜合治療，可使老年乳腺癌患者獲益。