益腎膠囊聯(lián)合前列地爾對老年糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能、炎癥因子和氧化應(yīng)激的影響

方華偉 張阿飛 陳有維

(嘉興市第二醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

糖尿病腎病(DN)是一種嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，常見于老年人，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量〔1〕，可進展為慢性腎衰竭、終末期腎病〔2，3〕。臨床研究顯示，單純采用西醫(yī)治療DN效果并不十分滿意〔4〕。而隨著中醫(yī)藥的深入研究，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療DN效果顯著〔5，6〕。本文探討益腎膠囊聯(lián)合前列地爾對老年DN患者血管內(nèi)皮功能、炎癥因子和氧化應(yīng)激的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇嘉興市第二醫(yī)院2013年4月至2015年4月收治的老年DN患者92例，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》〔7〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DN相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；②年齡>65歲；③簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者近1個月有糖尿病酮癥酸中毒等，或由其他原因引起的腎臟損害；②合并肝、肺、心功能嚴(yán)重異常者；③服用腎毒性藥物或泌尿系感染者；④精神疾病者；⑤過敏體質(zhì)者。按照隨機表法分為對照組(n=46)與觀察組(n=46)。對照組年齡67～79〔平均(72.81±4.73)〕歲；女18例，男28例；病程3～15〔平均(8.93±1.46)〕年。觀察組年齡65～78〔平均(73.15±5.32)〕歲；女17例，男29例；病程4～13〔平均(9.26±1.75)〕年。兩組一般資料具有可比性(P>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2方法 兩組患者入院后均進行常規(guī)處理，包括低鹽低脂飲食、戒煙戒酒、使用胰島素或口服降糖藥控制血糖等。對照組：給予前列地爾(生產(chǎn)單位：長春天誠藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22026344)10 μg+10 ml生理鹽水中，靜脈推注，每日1次；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合益腎膠囊(生產(chǎn)廠家：北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20003315)4粒/次，每日3次。兩組療程均為4 w。

1.3觀察指標(biāo) ①觀察兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)變化，包括血管性血友病因子(vWF)和內(nèi)皮素(ET)-1，分別于治療前與治療4 w末空腹采集患者6 ml外周靜脈血，3 000 r/min離心，分離血漿，放置-20℃下保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定vWF含量，采用放射免疫分析法測定ET-1含量；②觀察兩組治療前后炎癥因子變化，白細(xì)胞介素(IL)-6、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1和腫瘤壞死因子(TNF)-α，取上述血漿標(biāo)本，采用ELISA測定IL-6、TGF-β1和TNF-α含量；③觀察兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化，包括丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)，取上述血漿標(biāo)本，采用比色法測定MDA和SOD含量；④觀察兩組治療前后腎功能，包括血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)，取上述血漿標(biāo)本，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較 兩組治療前vWF和ET-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.289、0.980，均P>0.05)；兩組治療后vWF和ET-1水平較治療前明顯降低(觀察組：t=18.140、29.233，對照組：t=9.447、14.434，均P<0.05)；觀察組治療后vWF和ET-1水平明顯低于對照組(t=11.104、18.395，均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較

與本組治療前比較：1)P<0.05;與對照組治療后比較：2)P<0.05,下表同

2.2兩組治療前后炎癥因子變化比較 兩組治療前IL-6、TGF-β1和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.754、0.406、0.513，均P>0.05)；兩組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α水平較治療前明顯降低(觀察組：t=19.508、47.029、24.521，對照組：t=5.763、13.942、9.317，均P<0.05)；觀察組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α水平明顯低于對照組(t=14.769、28.736、14.775，均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子變化比較

2.3兩組治療前后氧化應(yīng)激變化比較 兩組治療前MDA和SOD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.745、1.436，均P>0.05)；兩組治療后MDA水平較治療前明顯降低而SOD水平較治療前明顯升高(觀察組：t=11.816、17.106，對照組：t=6.099、8.184，均P<0.05)；觀察組治療后MDA水平明顯低于對照組而SOD水平明顯高于對照組(t=10.378、12.361，均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激變化比較

2.4兩組治療前后腎功能變化比較 兩組治療前Scr和BUN水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.242、0.362，均P>0.05)；兩組治療后Scr和BUN水平較治療前明顯降低(觀察組：t=18.566、17.201，對照組：t=8.186、7.462，均P<0.05)；觀察組治療后Scr和BUN水平明顯低于對照組(t=9.476、11.534，均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后腎功能變化比較

3 討 論

前列地爾是前列腺素E1的一種脂微球載體制劑，具有脂微球靶向性，能夠明顯改善糖尿病并發(fā)癥如DN、糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病足等〔8〕。藥理研究表明，前列地爾可改善患者血小板聚集，抑制血小板活化，可降低血脂和血黏度〔9,10〕。益腎膠囊組方主要包括黃芪、當(dāng)歸、澤瀉、芡實、紅景天等，其中黃芪具有利尿消腫功效，當(dāng)歸具有活血益血和營功效，澤瀉具有利水滲濕功效，芡實具有益腎固精、補脾止瀉功效，紅景天具有清熱、解毒功效。益腎膠囊可以調(diào)節(jié)免疫、減少蛋白尿、抗應(yīng)激、改善肝腎功能等，從而保護腎臟功能及延緩DN進展〔11〕。本研究表明，益腎膠囊聯(lián)合前列地爾可通過降低Scr和BUN而改善患者腎功能。

血管內(nèi)皮功能障礙在DN發(fā)病機制中具有重要作用〔12〕。vWF是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白，可作為反映內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度和功能狀態(tài)的指標(biāo)。vWF作為促凝因子，在血栓形成和血液凝固中發(fā)揮一定作用，可作為反映血液的高凝狀態(tài)指標(biāo)之一〔13〕。ET-1主要是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的血管活性肽，具有引起腎血管收縮，降低腎小球濾過率及減少腎血流量作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞于病理情況下在某種致病因素作用下，可出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞衰竭，導(dǎo)致ET-1分泌增加〔14〕。本研究表明，益腎膠囊聯(lián)合前列地爾可通過降低vWF和ET-1水平而改善血管內(nèi)皮功能障礙。

近年發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子與DN發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)〔15〕。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，能夠通過活化宿主細(xì)胞免疫或釋放炎性細(xì)胞因子在肝臟代謝、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及造血系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。體內(nèi)IL-6水平上升可明顯削弱胰島β細(xì)胞的功能，導(dǎo)致胰島素分泌功能障礙及胰島素抵抗，最終導(dǎo)致糖尿病進展為DN。TGF-β1是一種多功能的細(xì)胞因子，在腎臟局部表達較多，血管緊張素Ⅱ、糖化終末產(chǎn)物和高血糖等均可激活腎局部TGF-β1，從而導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞、近曲小管上皮細(xì)胞及腎皮質(zhì)成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞肥大。TNF-α主要是由單核巨噬細(xì)胞生成的一種細(xì)胞因子，可促使過氧化物生成增加，從而對腎間質(zhì)和腎小球造成損傷，進一步引起蛋白尿的產(chǎn)生。TNF-α水平的上升可用來判斷DN進展程度〔16〕。本研究表明，益腎膠囊聯(lián)合前列地爾可通過降低IL-6、TGF-β1和TNF-α水平而減輕炎癥反應(yīng)。

糖尿病可出現(xiàn)腎臟糖代謝紊亂等多種綜合癥狀，從而造成腎組織中活性氧濃度上升，增加腎臟清除氧自由基的負(fù)擔(dān)，進一步導(dǎo)致機體氧化應(yīng)激反應(yīng)。SOD作為自由基清除劑，可直接反映機體清除氧自由基的監(jiān)測指標(biāo)。此外，脂質(zhì)在自由基作用下能夠發(fā)生過氧化反應(yīng)，生成可直接反映機體過氧化速率和強度的MDA。研究顯示，DN患者SOD水平明顯降低而MDA水平明顯升高〔17〕。本研究表明益腎膠囊聯(lián)合前列地爾可改善DN患者氧化應(yīng)激。