對付幽門螺桿菌，迫切需要有效疫苗

金沖飛

Dr. Marshall為了證明自己的觀點，喝下自己培植幽門螺旋桿菌菌液，結(jié)果造成嚴(yán)重的胃潰瘍。

疫苗作為最經(jīng)濟(jì)有效的控制疾病、根除疾病的方法，在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛。除了小孩子需要打的一系列疫苗之外，青少年有新的HPV疫苗；中老年有肺炎球菌疫苗和帶狀皰疹病毒疫苗。這些疫苗幫助人體更高效地抵抗細(xì)菌、病毒侵入，不僅減輕了病人自身的痛苦和負(fù)擔(dān)，也大大減輕了社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。大家聽說過很多種類的疫苗，但是似乎沒有聽說過幽門螺旋桿菌疫苗（Helicobacter pylori vaccine）。幽門螺旋桿菌大家都不陌生。這種能在極酸的胃液中生存的病菌所導(dǎo)致的最嚴(yán)重不良后果就是胃癌。

為什么迫切需要幽門螺旋桿菌疫苗

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，幽門螺旋桿菌的感染率在發(fā)達(dá)國家是50%，而在發(fā)展中國家高達(dá)80%。該細(xì)菌可以終身伴隨，不斷騷擾胃黏膜，導(dǎo)致慢性炎癥，是很多胃十二指腸潰瘍和胃腸腫瘤的兇手。在幽門螺旋桿菌感染的人群當(dāng)中，有8%～10%會發(fā)展為胃潰瘍和十二指腸潰瘍，小于1%會最終發(fā)展為胃癌和MALT淋巴瘤。1%看起來不是一個大的比例，但是由于感染人群的基數(shù)大，所以受害總?cè)巳合喈?dāng)龐大。隨著胃鏡的推廣，雖然部分人的胃癌做到了早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，但在世界范圍內(nèi)，胃癌仍是排名第三的致死性腫瘤。如果可以開發(fā)出像針對HPV一樣的疫苗，在控制感染的同時，也可以進(jìn)一步預(yù)防胃癌，那受益的人群是相當(dāng)?shù)拇蟆?h3>中國人更需要幽門螺旋桿菌疫苗

大家可能都有聽說，胃癌特別青睞包括中國、韓國和日本在內(nèi)的東亞人群。原因為何？

中國2016年的數(shù)據(jù)顯示，城市人口幽門螺旋桿菌的感染率為47%，農(nóng)村人口的感染率為66%。龐大的人口基數(shù)，加上如此高的感染率是造成大量胃癌受累人群的重要原因。那么，為什么中國的感染人群會如此龐大呢？

桌餐制（合餐制）的飲食習(xí)慣在其中扮演了重要的角色。可能你會聽周圍的朋友說，我的幽門螺旋桿菌感染已經(jīng)吃藥治愈了，復(fù)查都已經(jīng)完全好了，但是為什么最近我的胃又出現(xiàn)了和以前類似的不適了呢。桌餐制，而不是像西方或者中國古代一樣的分餐制，給幽門螺旋桿菌的治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。另外，中國兒童感染幽門螺旋桿菌的比例相比于西方發(fā)達(dá)國家高出不少。其中一個有意思的現(xiàn)象是，如果父親是感染者，子女感染的概率是約42%；而如果母親是感染者，子女感染的概率可以高達(dá)90%。這和部分地區(qū)母親咀嚼喂養(yǎng)和口口喂養(yǎng)的習(xí)慣不無關(guān)系。因此，幽門螺旋桿菌的預(yù)防和治療除了是一個醫(yī)學(xué)問題，更是一個社會和文化問題。需要有高效的幽門螺旋桿菌疫苗和全社會的推廣，我們才可以更好地控制幽門螺旋桿菌的感染，進(jìn)而降低胃十二指腸炎癥、潰瘍以及胃癌的發(fā)生率。

幽門螺旋桿菌是如何被發(fā)現(xiàn)的

幽門螺旋桿菌早在1875年就被一德國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了，因為無法在容器中培植，所以就沒有太多研究。幽門螺旋桿菌最初被命名為幽門彎曲菌，但是后來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其并不屬于彎曲菌屬，從而被獨立歸類至螺桿菌屬。長久以來，人們都認(rèn)為胃炎、胃潰瘍等疾病是因為吃辛辣食物、壓力過大等因素所導(dǎo)致，沒有任何細(xì)菌可以長時間在胃部強(qiáng)酸的環(huán)境下生存。直到1982年，兩名澳大利亞科學(xué)家Robin Warren和Barry Marshall再次發(fā)現(xiàn)該種細(xì)菌，并成功地在體外培植，最終證明了幽門螺旋桿菌是造成胃潰瘍的兇手。

證明的方法有當(dāng)年“神農(nóng)嘗百草”之勇——Dr. Marshall為了證明自己的觀點，或者說為了證明他導(dǎo)師的觀點是錯誤的，喝下自己培養(yǎng)的幽門螺旋桿菌菌液，結(jié)果造成嚴(yán)重的胃潰瘍。正因為這一發(fā)現(xiàn)，他們獲得了2005年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

抗原變異給疫苗開發(fā)帶來難題

幽門螺旋桿菌是一種革蘭陰性的微需氧細(xì)菌，能在胃部強(qiáng)酸的環(huán)境中生存下來。在過去的30多年里，科學(xué)家們對幽門螺旋桿菌做了非常多的研究，并嘗試了無數(shù)種方法，試圖開發(fā)幽門螺旋桿菌的疫苗，但是，到目前為止市面上仍舊沒有成熟的幽門螺旋桿菌疫苗。疫苗很難開發(fā)的主要原因之一是這種細(xì)菌有“撿垃圾”的習(xí)慣，會將一些遇到的不是自己的DNA撿過來，在合適的條件下就組裝到自己的DNA上，從而不斷出現(xiàn)變異，并傳給下一代。這種不可預(yù)測的抗原變異給疫苗的開發(fā)帶來了非常大的難度。雖然在小鼠的研究上，一些幽門螺旋桿菌疫苗顯示出了一定的預(yù)防療效，但一擴(kuò)展到人體研究，這些疫苗的預(yù)防效率就非常有限了。

目前沒有一款成熟的幽門螺旋桿菌疫苗產(chǎn)品，但是臨床研究的進(jìn)展還是在不斷推進(jìn)的。2015年，《柳葉刀》雜志就刊登了一篇來自中國的III期臨床試驗結(jié)果。該研究納入了6歲到15歲的4464例健康兒童（沒有幽門螺旋桿菌感染史），接種口服的重組幽門螺旋桿菌疫苗之后，感染的人數(shù)明顯減少了。1年的有效率達(dá)71.8%；2年的有效率為55%，3年的有效率為55.8%。簡單地說，接種了此疫苗之后的三年，幽門螺旋桿菌的感染率降低了一半。這個結(jié)果相當(dāng)鼓舞人心，但是3年的觀察對于疫苗來說，還不夠長，而且研究并沒有顯示感染率的降低會減少胃十二指腸潰瘍的發(fā)生率或者對胃癌起到了一定的保護(hù)作用。畢竟幽門螺旋桿菌在85%的人群里是可以共生的，所以也不能排除感染率雖然降低了，但是幽門螺旋桿菌相關(guān)疾病的發(fā)生率卻變化不大。

幽門螺桿菌疫苗還在臨床試驗中

減毒疫苗和滅活疫苗大家都很熟悉，是通過對病原體進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?，在減輕或者消除病原體致病性的同時，保留了病原體的免疫原性；在機(jī)體不生病的情況下，產(chǎn)生對抗該病原體的抗體保護(hù)。

減毒疫苗相對不穩(wěn)定，而且有毒力回升的風(fēng)險；而滅活疫苗免疫力維持時間較短并需要多次接種。與傳統(tǒng)疫苗相比，重組疫苗非常穩(wěn)定，制備方便安全，免疫效果可靠，并且可以制備多價疫苗。因此，重組疫苗的開發(fā)是目前的主流。要開發(fā)重組疫苗，往往要先篩選出需要的抗原表位（epitope，又稱抗原決定簇）。

對于幽門螺旋桿菌疫苗的開發(fā)，最早被廣泛研究的抗原表位是基于一種叫尿激酶（Urease）的十二聚體蛋白，由6個UreA和6個UreB構(gòu)成。這是幽門螺旋桿菌內(nèi)的一種非常保守的酶，而且占幽門螺旋桿菌蛋白總量的6%。理論上如果可以在這個非常保守的尿激酶的序列中篩選出抗原表位，那開發(fā)出可以廣泛應(yīng)用的疫苗的機(jī)會應(yīng)該很大?？上壳暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，只有50%的人群可以對尿激酶產(chǎn)生抗體。之后人們還嘗試了其他一些可以用作篩選抗原表位的蛋白，包括CagA（與導(dǎo)致胃癌有關(guān)的蛋白），VacA（一種導(dǎo)致宿主細(xì)胞囊泡化的細(xì)胞毒素），NAP（粒細(xì)胞激活蛋白），粘附相關(guān)蛋白（BabA，SabA，HpaA，AlpA）和纖毛蛋白（OipA和HomB）。這些研究在一些小鼠的實驗上都取得了很好的結(jié)果，但是，一到人體實驗，疫苗的效率就大打折扣了。研究人員也嘗試了用沙門氏菌作為載體的尿激酶，試圖獲得更好的免疫原性，但是仍舊收效甚微?？傊?，目前幽門螺旋桿菌的疫苗還處于臨床研究階段。幽門螺旋桿菌和人體的共生關(guān)系已經(jīng)有10萬多年，想“分手”看來沒有那么容易。

關(guān)于疫苗的接種手段，大家熟悉的疫苗基本上都是肌肉注射的。如果可以開發(fā)出口服的幽門螺旋桿菌疫苗，這必定會更受大眾的歡迎，群體的疫苗接種率也會更高一些。省去了注射的環(huán)節(jié)，疫苗在社會上的推廣也會更加容易一些。

今年6月，中國開發(fā)的一種自我組裝的納米顆粒（self-Assembling Nanoparticles）幽門螺旋桿菌疫苗克服了胃黏膜和上皮細(xì)胞的屏障，顯示了很好的黏膜穿透能力，使細(xì)胞吸收的量增加了4倍以上。這讓我們看到了口服幽門螺旋桿菌疫苗開發(fā)的希望。

疫苗成功之前還是重在早發(fā)現(xiàn)，早治療

幽門螺旋桿菌感染的人群可以有胃痛、反酸、噯氣等癥狀，但更多的人（約85%）可能沒有任何反應(yīng)。目前對于有胃部不適癥狀的人，如果是60歲以上了，可以做胃鏡檢查并做活檢。對于小于60歲的人群，如果有體重1年內(nèi)不明原因下降5%以上，進(jìn)行性的吞咽困難，無法解釋的缺鐵性貧血，持續(xù)嘔吐，淋巴結(jié)腫大或胃癌家族史的，也需要做胃鏡檢查。這一檢查主要是排除早期胃癌，同時可以檢測是否有幽門螺旋桿菌的感染。

有沒有無創(chuàng)檢查的方法呢？

如果是年輕人，沒有以上的一些提示胃癌的癥狀或胃癌家族史的情況，可以考慮以下2種檢測幽門螺旋桿菌的常見方法：

吹氣實驗：敏感性88%～95%，特異性95%～100%，大便抗原檢測：敏感性94%，特異性97%。

這兩種方法都能檢測出大部分的幽門螺旋桿菌感染。不過，這兩種檢測都會受鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑或抗生素的影響而呈現(xiàn)出假陰性，導(dǎo)致漏診。所以，在做這兩項檢查之前，最好停用以上藥物。

人們可能還見到過抽血檢查幽門螺旋桿菌的血清學(xué)檢查。這個一般是檢查免疫球蛋白IgG，陽性只能說明曾經(jīng)有感染，不能說明現(xiàn)在有感染，所以臨床意義不大。

目前可以對付幽門螺旋桿菌的方法有很多，最常見的是用抗生素直接殺死細(xì)菌，也可以使用益生菌，讓細(xì)菌之間發(fā)生內(nèi)斗，抑制幽門螺旋桿菌。我們之前說了，幽門螺旋桿菌喜歡“撿垃圾”，不斷產(chǎn)生變異，這在給疫苗開發(fā)增加難度的同時，也增加了抗生素消滅它的難度。這些變異會讓某些“幸運(yùn)”的菌株產(chǎn)生耐藥性。大家如果有治療的經(jīng)歷，就會發(fā)現(xiàn)醫(yī)生開的抗生素絕對不會是一種，而是多種抗生素的聯(lián)合治療。這樣做的好處是，一旦菌株產(chǎn)生了對A抗生素的耐藥，B抗生素仍舊可以將它殺死。