氯化碘催化的喹啉-2-羧酸乙酯類化合物的合成

張寶華，胡永青，劉宏果，張之奎

（1.石家莊學(xué)院 化工學(xué)院，河北 石家莊 050035；2.石家莊鵬海制藥股份有限公司，河北 石家莊 050600）

0 引言

喹啉類化合物是組成含氮雜環(huán)化合物的主要結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于藥物、天然產(chǎn)物、殺蟲劑和除草劑結(jié)構(gòu)中[1-3].除經(jīng)典的合成方法外，近年來發(fā)展起來的喹啉類化合物的合成新方法有：微波合成法[4]、超聲波合成法[5]、金屬催化合成法[6-8]和非金屬I2催化合成法[9-11].這些合成方法大多收率較高，但微波合成法和超聲波合成法對設(shè)備要求高，給規(guī)?；a(chǎn)帶來不便.金屬催化合成法對環(huán)境不友好，非金屬I2催化合成法值得借鑒.筆者報(bào)道用氯化碘（ICl）催化苯胺、乙醛酸乙酯和炔制備喹啉-2-羧酸乙酯類化合物的方法.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

1H-NMR 和13C-NMR 用 Brucker Avance DMX400（400 MHz，125 MHz，Bruker公司，德國）測定；HRMS用VG Zabspec高分辨磁質(zhì)譜儀（Waters公司，美國）測定；試劑均為分析純.

1.2 喹啉-2-羧酸乙酯類化合物1的一般合成過程

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將苯胺 2（1.1 mmol）、乙醛酸乙酯（1.1 mmol）、炔 3（1.0 mmol）和 N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（5 mL）加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，再加入ICl（0.05 mmol），50℃條件下反應(yīng)36～48 h.TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，減壓蒸出DMF，殘留物加入10 mL二氯甲烷，用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，硅膠柱純化[V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶20]，得到化合物 1（圖 1）.

圖1 苯胺、乙醛酸乙酯和炔的反應(yīng)

6-甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1a）：收率 89%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.27（d，1H，J=9.3 Hz），8.09（s，1H），7.57～7.50（m，5H），7.43（dd，1H，J=1.5 Hz，J=9.3 Hz），7.21（d，1H，J=1.5 Hz），4.55（q，2H，J=7.0 Hz），3.80（s，3H），1.46（t，3H，J=7.0 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.5，159.4，147.8，145.3，144.1，137.8，132.5，129.2，129.0，128.7，128.6，122.7，121.7，103.0，62.1，55.5，14.3；HRMS （EI）：Calcd.for C19H17NO3[M]+：307.120 8；Found：307.1214.

4-（4-甲苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1b）：收率 94%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.25（d，1H，J=9.3 Hz），8.07（s，1H），7.56～7.35（m，5H），7.24（d，1H，J=2.7 Hz），4.55（q，2H，J=6.8 Hz），3.80（s，3H），2.47（s，3H），1.46（t，3H，J=6.8 Hz）；13CNMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.6，159.4，148.0，145.3，144.2，138.5，134.7，132.6，129.4，129.0，122.6，121.7，103.1，62.0，55.4，21.3，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C20H19NO3[M]+：321.1365；Found：321.136 9.

6-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）喹啉-2-甲酸酯（1c）：收率 92%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.25（d，1H，J=9.3 Hz），8.06（s，1H），7.49（d，2H，J=8.4 Hz），7.43（dd，1H，J=3.2 Hz，J=9.3 Hz），7.27（d，1H，J=3.2 Hz），7.07（d，2H，J=8.4 Hz），4.55（q，2H，J=7.1 Hz），3.90（s，3H），3.56（s，3H），1.47（t，3H，J=7.1 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.6，159.8，159.3，147.7，145.2，144.3，132.5，130.7，130.2，129.3，122.7，121.7，114.1，103.2，62.0，55.3，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C20H19NO4[M]+：337.131 4；Found：337.131 2.

4-（4-氟苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1d）：收率 82%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.26（d，1H，J=9.3 Hz），8.05（s，1H），7.54～7.49（m，2H），7.44（dd，1H，J=2.9 Hz，J=9.3 Hz），7.27～7.21（m，2H），7.14（d，1H，J=2.9Hz），4.55（q，2H，J=7.0 Hz），3.81（s，3H），1.47（t，3H，J=7.0 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.5，162.9（d，JC—F=247.3 Hz），159.4，146.7，145.3，144.2，133.8，132.7，131.0（d，JC—F=7.7 Hz），129.2，122.8，121.8，115.8（d，JC—F=21.4Hz），103.0，62.1，55.5，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C19H16FNO3[M]+：325.111 4；Found：325.111 8.

4-（2-氟苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1e）：收率 79%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.27（d，1H，J=9.3 Hz），8.10（s，1H），7.52～7.24（m，5H），6.39（t，1H，J=2.5 Hz），4.54（q，2H，J=7.2 Hz），3.81（s，3H），1.47（t，3H，J=7.2 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.5，159.5，159.4（d，JC—F=246.8 Hz），145.1，144.0，142.2，132.6，131.5，130.7（d，JC—F=8.2 Hz），129.2，125.0（d，JC—F=15.9 Hz），124.5，123.0，122.5，116.0（d，JC—F=21.8 Hz），103.0，62.1，55.4，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C19H16FNO3[M]+：325.111 4；Found：325.111 9.

4-（4-氯苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1f）：收率 85%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.27（d，1H，J=9.3 Hz），8.05（s，1H），7.52（d，2H，J=9.0 Hz），7.47（d，1H，J=9.0 Hz），7.44（dd，1H，J=2.5 Hz，J=9.3 Hz），7.12（d，1H，J=9.3 Hz），4.55（q，2H，J=7.20 Hz），3.82（s，3H），1.47（t，3H，J=7.0 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.4，159.5，146.5，145.1，144.1，136.2，134.6，132.7，130.7，129.0，128.9，123.0，121.5，102.6，62.1，55.4，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C19H16ClNO3[M]+：341.081 9；Found：341.081 6.

4-（4-乙?；交?6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1g）：收率 67%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.28（d，1H，J=9.3 Hz），8.14（d，2H，J=8.3 Hz），8.08（s，1H），7.65（d，2H，J=8.3 Hz），7.45（dd，1H，J=2.9 Hz，J=9.3 Hz），7.11（d，1H，J=2.9 Hz），4.55（q，2H，J=7.0 Hz），3.81（s，3H），2.70（s，3H），1.48（t，3H，J=7.0 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：197.6，165.4，159.7，146.5，145.2，144.2，142.6，137.0，132.8，130.0，128.7，123.0，121.6，102.7，62.2，55.5，26.7，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C21H19NO4[M]+：349.131 4；Found：349.130 8.

4-芐基-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1h）：收率 57%；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：8.21（d，1H，J=9.3Hz），8.00（s，1H），7.39～7.30（m，4H），7.25～7.18（m，4H），7.53（q，2H，J=7.0 Hz），4.43（s，2H），3.83（s，3H），1.46（t，3H，J=7.0 Hz）；13CNMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.7，159.2，146.0，145.5，143.8，138.3，132.9，128.8，128.6，126.7，122.5，122.2，101.7，62.0，55.5，38.8，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C20H19NO3[M]+：321.136 5；Found：321.1367.

6-甲基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1i）：收率 84%；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：8.29（d，1H，J=9.3Hz），8.10（s，1H），7.70（s，1H），7.62（dd，1H，J=1.8 Hz，J=9.3 Hz），7.56～7.51（m，5H），4.56（q，2H，J=6.7 Hz），2.49（s，3H），1.49（t，3H，J=6.7 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.6，149.0，146.7，146.5，139.0，137.6，132.3，130.8，129.6，128.7，128.5，127.6，124.3，121.4，62.1，22.0，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C19H17NO2[M]+：291.1259；Found：291.1256.

6-芐氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1j）：收率 86%；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：8.30（d，1H，J=9.1 Hz），8.06（s，1H），7.53～7.26（m，12H），5.06（s，2H），4.55（q，2H，J=7.4 Hz），1.48（t，3H，J=7.4 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.5，158.3，148.0，145.4，144.3，137.7，136.0，132.6，129.8，129.0，128.7，128.6，128.5，128.1，127.4，104.7，70.1，62.0，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C25H21NO3[M]+：383.1521；Found：383.151 8.

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的篩選

以p-甲氧基苯胺2a、乙醛酸乙酯和苯乙炔3a為原料，CH2Cl2為溶劑，40℃下分別加入5 mol%的對四丁基碘化銨（TBAI）、N-碘代丁二酰亞胺（NIS）、碘和 ICl，對催化劑進(jìn)行篩選（表 1）.結(jié)果顯示，TBAI沒有催化活性，NIS催化活性中等，ICl催化活性最好，1a的收率達(dá)到74%.

表1 催化劑的篩選

表2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以ICl為催化劑，對反應(yīng)的溶劑、溫度和催化劑用量進(jìn)行了優(yōu)化（表2）.結(jié)果顯示，相對于非極性溶劑，極性溶劑效果較好.以DMF為溶劑，產(chǎn)物收率最高.升高反應(yīng)溫度，收率增加，當(dāng)反應(yīng)溫度為50℃時(shí)，收率最高，升溫至60℃，收率沒有提高，優(yōu)選50℃；催化劑用量增加，收率提高，用量為5 mol%時(shí)，1a的收率達(dá)89%，用量增至8 mol%，收率反而下降，可能是ICl濃度增大后，ICl會被空氣氧化成I2O5，產(chǎn)生氧化副反應(yīng)，故催化劑用量優(yōu)選為5 mol%.

2.3 喹啉-2-羧酸乙酯類化合物的合成

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，考察各種取代的苯胺2、乙醛酸乙酯與炔3合成喹啉-2-羧酸乙酯類化合物1的反應(yīng)，結(jié)果見表3.各種炔均可與苯胺、乙醛酸乙酯反應(yīng)，獲得滿意的結(jié)果，產(chǎn)物的收率為57%～94%.苯環(huán)上具有供電子取代基對反應(yīng)有利，炔苯環(huán)上2位有取代基會降低收率.苯胺的供電子取代基對反應(yīng)有利，且取代基供電子能力越強(qiáng)，收率越高.芐基炔為底物的反應(yīng)，收率僅57%，說明脂肪炔反應(yīng)活性不高.

表3 ICl催化的喹啉-2-羧酸乙酯類化合物的合成

3 結(jié)論

以ICl為催化劑，以DMF為溶劑，50℃下，各種取代的炔與苯胺、乙醛酸乙酯反應(yīng)制備了喹啉-2-羧酸乙酯類化合物，收率為57%～94%.