替吉奧聯(lián)合長春瑞濱治療進展期非小細胞肺癌的療效以及對COX-2和MMP-9水平的影響

王自全 王保慶 李慶妍

肺癌為難治性惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌總?cè)藬?shù)80%左右。NSCLC發(fā)病隱匿，早期診斷困難，近一半患者發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，此時已喪失手術(shù)最佳時機，其5年生存率不足5%[1]。以鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合化學治療近十年中已被證明能有效延長患者的中位生存期，特別是第三代化療藥物(紫杉醇、吉西他濱、長春西濱、伊立替康等)聯(lián)用鉑類藥物已成為標準一線化療方案[2]。但是鉑類藥物明顯的毒副作用也影響了化療效果，近年來探索無鉑類藥物新的化療藥物組合成為NSCLC治療領(lǐng)域探索的熱點。替吉奧是新型的化療藥物，臨床前研究發(fā)現(xiàn)長春瑞濱與替吉奧聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)，本研究應(yīng)用替吉奧聯(lián)合長春瑞濱治療進展期NSCLC，觀察患者生存期，化療毒副作用，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2017年1月我院內(nèi)科收治的肺癌患者80例，其中男性45例，女性35例，年齡25～75歲，平均年齡(54.2±19.3)歲。患者經(jīng)病理組織學及影像學確診為NSCLC ⅢB期或Ⅳ期，其中腺癌38例、鱗癌42例，一般狀況評分(KPS評分)≥60分，體力狀況(ECOG)評分0～2分。將患者按隨機數(shù)字表法隨機分為2組，各40例。觀察組：男性21例，女性19例，平均年齡(53.4±19.3)歲，ECOG評分：0分5例，1分28例，2分7例；TNM分期：ⅢB 14例，Ⅳ 26例；病理類型：腺癌16例，鱗癌24例。對照組：男性24例，女性16例，平均年齡(54.8±20.4)歲，ECOG評分：0分6例，1分25例，2分9例；TNM分期：ⅢB 17例，Ⅳ 23例；病理類型：腺癌23例，鱗癌17例。2組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審核批準，患者均已簽署知情同意書。

1.2 納入標準

納入標準：①根據(jù)UICC第7版標準診斷為NSCLC ⅢB或Ⅳ期，組織學確診為無法手術(shù)切除的進展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者；②患者年齡20～75歲，ECOG評分0～2分，KPS評分≥60分；③血常規(guī)、心、肺、肝腎功能正?；蜻_到治療要求；④表皮生長因子受體(EGFR)突變檢測為陰性或未知；⑤預(yù)期生存時間大于3個月。

1.3 排除標準

排除標準：①合并嚴重心力衰竭、感染、高血壓、炎癥性腸炎、CT檢查發(fā)現(xiàn)肺纖維化患者；②1年內(nèi)發(fā)生過胃穿孔，有其他未治愈惡性腫瘤??；③嚴重胸腔積液或腹腔積液患者；④腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者；⑤嚴重出血傾向患者。

1.4 治療方法

觀察組化療方案：替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，20 mg/粒)200 mg/m2(體表面積≤1.25 m2)或300 mg/m2(體表面積>1.25 m2)，每天分2次餐前口服，d2～d6、d9～d13；長春瑞濱(蓋諾，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，10 mg/支)25 mg/m2靜脈滴注，d1、d8。對照組化療方案：長春瑞濱20 mg/m2靜脈滴注，d1、d8；順鉑30 mg/m2，d1～d3。2組方案每3周重復(fù)1次，化療3程。每3周檢查肝功能、腎功能和血常規(guī)。

1.5 觀察指標和療效評價標準

①患者在每個化療周期前均進行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等相關(guān)檢查，按照實體瘤的療效標準(RECIST1.0)將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)/總病例數(shù)×100%，總緩解率(ORR)=(PR+CR)/總病例數(shù)×100%。②隨訪終止時間2017年 1月31日，記算患者的無進展生存期(PFS)。PFS指此次研究治療開始之日連續(xù)隨訪直至疾病進展或者死亡的時間。③采用KPS評分標準對患者生活質(zhì)量進行評定，升高：KPS評分相比治療前提高10分或以上；穩(wěn)定：KPS評分提高或降低以內(nèi)；穩(wěn)定：KPS評分少于10分；下降：KPS評分降低10分以上；總有效率=(升高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總病例數(shù)×100%。④治療過程中檢測患者血常規(guī)及肝腎功能，記錄不良反應(yīng)，按照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的抗癌藥物不良反應(yīng)分級標準，由0～Ⅳ 級進行劃分。⑤患者于治療前1周及化療2周期后采集5 ml靜脈血，ELISA法測外周血清環(huán)氧合酶-2(cox-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的水平。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 患者近期療效

所有病例均未達到CR，觀察組PR 18例(45.0%)，SD 15例(37.5%)，PD 7例(17.5%)，ORR 18例，臨床有效率為45.0%，DCR為82.5%；對照組PR 16例(40.0%)，SD 10例(25.0%)，PD 14例(35.0%)，ORR 16例，臨床有效率40.0%，DCR為65.0%。2組患者ORR和DCR比較，均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.2 2組化療前后血清COX-2和MMP-9水平變化比較

治療前2組患者COX-2和MMP-9水平比較，均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療2周期后2組COX-2和MMP-9水平均發(fā)生顯著改善(P<0.05)，觀察組變化效果比對照組更明顯(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療前后血清COX-2和MMP-9水平變化比較

2.3 患者血清COX-2和MMP-9濃度與療效的關(guān)系

PR、SD、PD患者治療前血清COX-2和MMP-9水平比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后PR、SD、PD患者COX-2水平均顯著下降(P<0.05)，且COX-2水平隨療效降低而升高，組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后PR、SD患者MMP-9水平顯著降低，PD組無顯著變化，MMP-9水平隨治療效果降低而逐漸升高，組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 患者血清COX-2和MMP-9濃度與療效的關(guān)系

2.4 2組患者生活質(zhì)量比較

治療后觀察組KPS升高18例，穩(wěn)定15例，下降7例，總有效率82.5%；對照組KPS評分升高10例，穩(wěn)定16例，下降14例，總有效率65.0%。2組KPS評分有效率比較，有統(tǒng)計學差異(χ2=8.420，P<0.05)。

2.5 不良反應(yīng)

經(jīng)卡方比較，觀察組患者在重度(Ⅲ～Ⅳ級)血紅蛋白下降，惡心嘔吐和腎毒性方面發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例

3 討論

當前肺癌在全球新發(fā)病例數(shù)以每年約3%速度增長，其中NSCLC占肺癌80%左右，其發(fā)病隱匿，65%～75%患者確診時已為局部晚期(Ⅲ期)或轉(zhuǎn)移性(Ⅳ期)NSCLC，以全身治療為主的綜合治療方法成為首選療法[3]。盡管NSCLC對化療藥物不敏感，但經(jīng)過多年探索，研究者發(fā)現(xiàn)以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱等的雙藥方案有較高的有效率[4]。在一線治療過程中選擇低毒高效的化療藥物，盡早對疾病進行干預(yù)，更進一步地控制腫瘤，改善患者生活質(zhì)量，延長患者的生存期已成為研究的熱點。

替吉奧也稱S-1，是新型的口服抗腫瘤藥，由抗腫瘤成分替加氟(FT)以及調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西(OXo)組成。FT是5-氟尿嘧啶的前藥，可在體內(nèi)代謝為抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶。CDHP可抑制相關(guān)代謝酶降解5-氟尿嘧啶，延長作用時間，Oxo口服后分布于胃腸道黏膜上皮細胞，可通過作用于乳酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶組織5-氟尿嘧啶在胃腸道中活化，減少胃腸道反應(yīng)[5]。大量臨床試驗證明替吉奧無論單藥或聯(lián)合給藥，對胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌都具有顯著療效。臨床研究結(jié)果表明，替吉奧聯(lián)合鉑類一線治療進展期NSCLC有效且可降低化療過程中不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，并于2004年被批準為晚期NSCLC一線化療標準方案[6]，而在我國替吉奧治療NSCLC的研究也在逐步開展[7-8]。

由于鉑類藥物的毒副作用，探索更為安全有效的化療藥物組合已成為腫瘤醫(yī)學研究的熱點。替吉奧聯(lián)合長春瑞濱化療方案最早應(yīng)用如乳腺癌，發(fā)現(xiàn)在有效性及安全性方面均有較好效果[9-10]。研究者在體外及動物實驗中發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合長春瑞濱具有協(xié)同作用[11]，后Igishi等[12]在Ⅰ期臨床治療中發(fā)現(xiàn)該方案治療晚期NSCLC反應(yīng)率為27%，中位生存期11.8月，無進展生存期5.0個月。Minomo等[13]對替吉奧，長春瑞濱和吉西他濱的三聯(lián)化療方案治療晚期NSCLC進行了Ⅱ期臨床研究，響應(yīng)率為21.9%，中位生存期13.9個月，患者1年生存率為56.7%。本研究在與鉑類化療方案對比中，DCR和ORR 2組間均無明顯差異?；熀笥^察組生活質(zhì)量明顯高于對照組(P<0.05)，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。COX-2和MMP-9均是與肺癌預(yù)后相關(guān)的指標[14-15]，本研究結(jié)果顯示觀察組患者化療后血清COX-2和MMP-9水平均顯著低于對照組(P<0.05)，且發(fā)現(xiàn)化療后效果越好的患者體內(nèi)COX-2和MMP-9水平越低，證明血清COX-2和MMP-9可作為預(yù)測化療療效的輔助指標，對療效判定具有一定參考價值。

綜上所述，應(yīng)用替吉奧聯(lián)合吉西他濱方案治療進展期NSCLC，具有良好的效果和安全性，值得進一步研究探索。但本研究樣本量較少，需在以后進一步擴大樣本量，以更好地指導臨床實踐，真正實現(xiàn)進展期NSCLC個體化治療。