替羅非班冠狀動(dòng)脈不同給藥劑量對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死介入療效及不良事件分析

黃 權(quán)，石瑞正

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的病理學(xué)基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂及繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈血管阻塞，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療可快速開(kāi)通閉塞的冠狀動(dòng)脈，使缺血的心肌得到再灌注，挽救瀕死心肌，縮小梗死面積，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，降低病死率和改善預(yù)后[1]。STEMI后即使早期給予PCI開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈，仍有30%～40%的患者出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或慢血流現(xiàn)象，影響介入療效，增加進(jìn)行性心肌損害和左室功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，PCI術(shù)后無(wú)/慢復(fù)流是STEMI近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]；其發(fā)病機(jī)制目前多認(rèn)為與微循環(huán)障礙、再灌注損傷、微血栓形成等多種因素有關(guān)。替羅非班是血小板膜糖蛋白Ⅱb/IIIa受體拮抗劑，直接PCI時(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射該藥可減少PCI時(shí)冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷和繼發(fā)遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，降低無(wú)/慢復(fù)流發(fā)生率，但直接冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥的劑量選擇尚存在爭(zhēng)議[3-4]。本研究采用不同劑量替羅治療STEMI，旨在探討替冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥的優(yōu)選劑量?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月—2016年6月在湖南省人民醫(yī)院心內(nèi)科接受直接PCI治療的STEMI 174例。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在典型胸痛癥狀，經(jīng)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查確診為STEMI[5]；年齡40～75歲，性別不限；發(fā)病12 h內(nèi)入院，冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示至少1條血管狹窄程度>75%；無(wú)PCI禁忌證，擬行急診PCI治療；對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并出血性疾病、近期腦血管意外、外傷及大手術(shù)史；合并嚴(yán)重肝腎功能、急慢性感染、自身免疫性疾病或結(jié)締組織疾病、嚴(yán)重心力衰竭(射血分?jǐn)?shù)<30%)者、惡性腫瘤患者、既往行PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者；持續(xù)性嚴(yán)重高血壓者；對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者；精神疾病或嚴(yán)重認(rèn)知障礙者。按替羅非班給藥劑量不同分為對(duì)照組和觀察組，每組87例。對(duì)照組男49例，女38例；年齡48～74(64.08±6.85)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(24.13±2.74)kg/m2；術(shù)前Killips分級(jí)：Ⅰ級(jí)38例，Ⅱ級(jí)39例，Ⅲ級(jí)10例；發(fā)病到再灌注時(shí)間(7.42±3.85) h；病變血管數(shù)(1.94±0.83)支；合并疾?。禾悄虿?4例，高血壓39例；個(gè)人史：吸煙27例，飲酒35例。觀察組男52例，女35例；年齡48～75(64.83±6.54)歲；BMI(24.45±2.85)kg/m2；術(shù)前Killips分級(jí)：Ⅰ級(jí)35例，Ⅱ級(jí)40例，Ⅲ級(jí)12例；發(fā)病到再灌注時(shí)間(7.54±3.17)h；病變血管數(shù)(1.98±0.72)支；合并疾?。禾悄虿?6例，高血壓36例；個(gè)人史：吸煙29例，飲酒36例。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2治療方法 2組均于手術(shù)前常規(guī)嚼服拜阿司匹林片(德國(guó)拜耳公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：20141021)300 mg，口服，1/d，硫酸氫氯吡格雷片(法國(guó)賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130083)600 mg，口服，1/d。對(duì)照組給予選擇性冠狀動(dòng)脈造影，并根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果明確病變部位后，行DIVER-CE血栓抽吸術(shù)，反復(fù)3～5次將血栓吸出，造影顯示冠狀動(dòng)脈無(wú)血栓征象，有遠(yuǎn)端血管顯影后，在梗死相關(guān)動(dòng)脈推注鹽酸替羅非班注射液(遠(yuǎn)大醫(yī)藥中國(guó)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165)10 ml與0.9%氯化鈉注射液 10 ml，根據(jù)病變特點(diǎn)繼續(xù)球囊擴(kuò)張或直接冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)[6]。觀察組推注替羅非班20 ml，余操作同對(duì)照組。2組術(shù)后均給予積極抗凝、抗血小板、降脂等二級(jí)預(yù)防治療。

1.3觀察指標(biāo)及方法 ①PCI指標(biāo)：觀察2組門(mén)球時(shí)間(指患者進(jìn)入醫(yī)院大門(mén)至介入醫(yī)師使用球囊導(dǎo)管擴(kuò)張梗死相關(guān)血管或使用抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓抽吸的時(shí)間)，支架置入數(shù)，支架置入長(zhǎng)度。②再灌注指標(biāo)：觀察2組STEMI行PCI術(shù)后TIMI血流分級(jí)[7]3級(jí)比例，心肌灌注分級(jí)[8]3級(jí)比例，90 min內(nèi)ST段回落>50%比例，肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)峰值時(shí)間。③觀察2組出血性事件發(fā)生率。④隨訪1年，記錄1年內(nèi)2組再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛、非致命性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、心源性死亡等主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.12組PCI相關(guān)指標(biāo)比較 2組門(mén)球時(shí)間、支架置入術(shù)和支架置入長(zhǎng)度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指標(biāo)比較

注：替羅非班劑量對(duì)照組給予10 ml，觀察組給予20 ml

2.22組再灌注指標(biāo)比較 觀察組PCI術(shù)后TIMI3級(jí)血流比例、心肌灌注3級(jí)比例、90 min內(nèi)ST段回落>50%比例均高于對(duì)照組(P<0.05)，CK-MB峰值時(shí)間低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組出血事件比較 對(duì)照組出血發(fā)生率3.45%,其中皮下出血點(diǎn)1例、牙齦出血2例。觀察組出血發(fā)生率5.74%,其中皮下出血點(diǎn)2例、牙齦出血3例。2組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。均自行緩解。

2.42組術(shù)后1年MACE發(fā)生率比較 觀察組術(shù)后1年內(nèi)MACE發(fā)生率對(duì)照組低于對(duì)照組(χ2=4.786，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入心肌再灌注指標(biāo)比較

注：替羅非班劑量對(duì)照組給予10 ml，觀察組給予20 ml

表3 2組急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后1年主要心臟不良事件發(fā)生率比較[例(%)]

注：替羅非班劑量對(duì)照組給予10 ml，觀察組給予20 ml；與對(duì)照組比較，aP<0.05

3 討論

PCI術(shù)具有冠狀動(dòng)脈再通率高和殘余狹窄率低的優(yōu)點(diǎn)，已成為治療STEMI最重要和最有效的措施之一[9]；但PCI過(guò)程中動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的碎片或微小血栓易發(fā)生遠(yuǎn)端栓塞；球囊擴(kuò)張和支架植入可造成內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露后體內(nèi)血小板黏附和聚集，使血栓形成，影響心肌再灌注，導(dǎo)致部分PCI患者心肌組織無(wú)灌注或灌注不良[10]。血小板激活是導(dǎo)致PCI術(shù)后遠(yuǎn)端微循環(huán)血栓的重要因素，強(qiáng)化抗血小板治療，減少血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，對(duì)改善再灌注效果具有重要意義[11]。

替羅非班是GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可與GPⅡb/Ⅲa受體特異性結(jié)合，阻斷血小板最后通路，抑制血栓形成，有效減少血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)端栓塞，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈和心肌組織灌注恢復(fù)[12]。研究顯示，替羅非班可通過(guò)降低血清可溶性CD40配體、缺氧誘導(dǎo)因子α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的水平，降低PCI的炎癥反應(yīng)和保護(hù)血管內(nèi)皮[13]。STEMI多為老年患者，肝腎功能代謝呈逐漸減退趨勢(shì)，替羅非班應(yīng)用過(guò)程中更應(yīng)注重治療的安全性，STEMI時(shí)IRA多無(wú)前向血流，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥可提高冠狀動(dòng)脈內(nèi)藥物濃度，增強(qiáng)抗血栓效果[14]。肖亞利等[15]對(duì)168例STEMI患者PCI治療時(shí)給予冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班5～10 ml(250～500 μg)，患者無(wú)復(fù)流發(fā)生率、TIMI血流3級(jí)率、心肌灌注3級(jí)比例等均高于未注射替羅非班組，術(shù)后6個(gè)月MACE發(fā)生率低于未注射替羅非班組。簡(jiǎn)立國(guó)等[16]報(bào)道STEMI接受PCI治療的患者血栓抽吸聯(lián)合梗死相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班15～20 ml(750～1500 μg)術(shù)后TIMI血流3級(jí)率顯著高于單純梗死相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率低于單純梗死相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班。2012年我國(guó)指南則指出富含血栓病變介入術(shù)中可冠狀動(dòng)脈內(nèi)分次應(yīng)用總量1500～2250 μg的替羅非班[17]。本研究結(jié)果顯示，門(mén)球時(shí)間、支架置入數(shù)和支架置入長(zhǎng)度相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示2組PCI相關(guān)情況具有可比性，排除了門(mén)球時(shí)間、支架置入數(shù)和支架置入程度等對(duì)結(jié)果的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組PCI術(shù)后TIMI3級(jí)血流比例、心肌灌注3級(jí)比例、90 min內(nèi)ST段回落>50%比例均顯著高于對(duì)照組，CK-MB峰值時(shí)間顯著低于對(duì)照組；與蔡海鵬等[18]研究基本一致。考慮與冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入大劑量替羅非班，冠脈及局部微循環(huán)內(nèi)替羅非班濃度較高，GPⅡb/Ⅲa受體與藥物結(jié)合率高，與纖維蛋白結(jié)合減少，最終減少冠脈微血管內(nèi)白色血栓形成，從而改善心肌灌注有關(guān)。

薈萃分析顯示，替羅非班可增加大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，高齡及腎功能不全患者應(yīng)用該藥可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。本研究結(jié)果顯示，2組出血性事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示大劑量血栓抽吸聯(lián)合大劑量替羅非班冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥未增加并發(fā)癥發(fā)生率，安全性良好。文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用替羅非班可能導(dǎo)致血小板減少[21]，本研究無(wú)血小板減少發(fā)生。

薈萃分析顯示，替羅非班可顯著降低STEMI患者PCI后1個(gè)月內(nèi)的病死率，減少M(fèi)ACE發(fā)生[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組1年內(nèi)MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，與陳策等[14]報(bào)道一致，說(shuō)明無(wú)論是靜脈給藥還是冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接給藥，高劑量替羅非班均可降低STEMI患者PCI術(shù)后MACE的發(fā)生率。

綜上所述，STEMI患者行PCI術(shù)后采用血栓抽吸聯(lián)合大劑量替羅非班冠脈內(nèi)給藥可改善心肌灌注，減少術(shù)后MACE發(fā)生率，安全性良好，值得臨床推廣。本研究的不足之處為病例數(shù)較少，單中心研究，隨訪時(shí)間較短；需納入更多病例進(jìn)行多中心研究，其遠(yuǎn)期效果也尚待進(jìn)一步論證。