復(fù)方竹葉石膏顆粒治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的隨機、雙盲、對照臨床研究

路軍章，李明偉，孫志高，樊金灼

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(ROU) 又名復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍，是臨床上常見的口咽部疾病，具有患病率較高、病程長、癥狀易反復(fù)發(fā)作等特點。近年來,隨著社會競爭壓力增大及化學(xué)材料、食物添加劑的廣泛應(yīng)用，ROU發(fā)病率呈逐年增高趨勢，其高患病率及高復(fù)發(fā)率[1-3]給人們工作、學(xué)習(xí)和生活造成嚴(yán)重影響。因ROU病因的復(fù)雜性及病理機制的不確定性，西醫(yī)對其尚缺乏有獨特療效的藥物，而中醫(yī)治療此病具有獨特的優(yōu)勢。本試驗以中藥新藥復(fù)方竹葉石膏顆粒為研究用藥，對180例患者進行系統(tǒng)臨床觀察，驗證其治療ROU的有效性及安全性?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為單中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。收集2016年6月—2017年6月來解放軍總醫(yī)院及解放軍總醫(yī)院海南分院就診的ROU患者，納入180例，根據(jù)年齡進行分層隨機取組設(shè)計，按1∶1隨機分為治療組與安慰劑對照組，每組90例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔黏膜委員會2000年版》制定[4]：反復(fù)發(fā)作的圓形或橢圓形潰瘍，具有黃、紅、凹、痛的臨床特征，即潰瘍表面覆蓋黃色假膜，周圍有紅暈帶，中央凹陷，疼痛明顯。潰瘍的發(fā)作周期長短不一，且具有不治自愈的自限性。

1.2.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]擬定，氣陰兩虛兼有火郁，主癥：潰瘍大小不一，形狀多為圓或橢圓形，大小可由小米粒到綠豆或黃豆，潰瘍數(shù)目較多時，可相互融合成片，則形狀不規(guī)則，周圍可紅腫高起，中央凹陷，局部灼熱疼痛，口干口渴；次癥：面紅赤、口鼻灼熱干燥，心煩燥熱，便干便秘，小便黃赤；舌質(zhì)偏紅而干，苔少；脈弦細數(shù)。

1.3病例選擇標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；病程≥1年，潰瘍反復(fù)發(fā)作≥1次/月，本次潰瘍發(fā)作<48 h；年齡在18～60歲；肝腎功能均正常，有獨立行為能力的患者；患者簽署知情同意書，依從性好。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎、造血和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病及精神病患者；有重型白塞綜合征、貧血、消化性潰瘍、克羅恩病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等全身性疾病病史者；24 h內(nèi)使用過鎮(zhèn)痛藥，1個月內(nèi)使用過抗生素、消炎藥，3個月內(nèi)全身使用過皮質(zhì)激素、免疫抑制劑者；妊娠或哺乳期婦女、3個月內(nèi)吸煙者、嗜酒者、腫瘤患者；依從性差、不能順利完成觀察或資料不全者。③脫落標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)篩選合格并知情同意進入隨機化研究的患者，因故未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期，作為脫落病例。④剔除標(biāo)準(zhǔn)：病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)，本不應(yīng)當(dāng)進行隨機化，未曾使用研究用藥；在隨機化之后沒有任何數(shù)據(jù)。

1.4方法

1.4.1用藥方法：治療組采用復(fù)方竹葉石膏顆粒1袋/次(12 g)，水沖服，3次/d；對照組采用安慰劑1袋/次(12 g)，水沖服，3次/d。2組均從入組開始服藥，7 d為1療程，共2個療程(為達到雙盲目的，所有藥物由北京東升制藥廠進行處理，確保包裝外觀完全相同，并與信封內(nèi)藥品信息標(biāo)號對應(yīng)，試驗結(jié)束后相關(guān)數(shù)據(jù)才被揭盲。)

1.4.2隨機雙盲設(shè)計方法：①盲法：180例按年齡分為18～30歲(A)，30～50 歲(B)，50～65歲(C)三層，治療組及對照組按1：1 的治療原則進行分配，并將分組、治療藥品信息放入信封內(nèi)密封(信封表面顯示與藥品對應(yīng)編號)，試驗時按患者就診順序進行隨機發(fā)放。②揭盲：本試驗采用“二級”盲法設(shè)計，第一級為對組別代號設(shè)盲，第二級為對兩組各編號所做的處理方法設(shè)盲。二級盲底密封于信封內(nèi)，最后存放于課題申報單位(解放軍總醫(yī)院海南分院中醫(yī)科)處。待所有受試者試驗、觀察結(jié)束后再進行揭盲。③破盲：當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或其他緊急情況下，確需知道其使用的具體藥物時，可緊急打開破盲信封。信件應(yīng)由研究者進行拆封,立即對受試者采取相應(yīng)的緊急救治措施并及時上報。

1.5觀察指標(biāo)及方法

1.5.1基本資料：包括年齡、性別、病程等。

1.5.2療效性指標(biāo)：①潰瘍改善程度評價：視覺模糊(VAS)疼痛評分、潰瘍面平均愈合時間；②有效率評定：根據(jù)2000年中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔黏膜病專業(yè)委員會制定的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效評價標(biāo)準(zhǔn)[3]執(zhí)行；③短期療效評價標(biāo)準(zhǔn)：本次治療后評價(DP分級法)：顯效，D1P1；有效，P0D1或D0P1；無效，D0P0。D1，平均潰瘍期縮短(t檢驗，P<0.05)；D0，平均潰瘍期無改變(t檢驗，P>0.05)。P1，疼痛指數(shù)減少(t檢驗，P<0.05)；P0，疼痛指數(shù)無改變(t檢驗，P>0.05)。④長期療效評價標(biāo)準(zhǔn)：本次治療后6個月評價(IN分級法)：顯效：I1N1；有效：I1N0或I0 N1；無效：I0 N0。I1，總間歇時間延長(t檢驗，P<0.05)：I0，總間歇時間無改變(t檢驗，P>0.05)；N1，總潰瘍數(shù)減少(t檢驗，P<0.05)；N0，總潰瘍數(shù)無改變(t檢驗，P>0.05)。

1.5.3安全性指標(biāo)：主要采用不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評價指標(biāo)。對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀，用藥后隨時觀察記錄。

2 結(jié)果

2.1入組病例情況 共入組178例，脫落3例，剔除0例。

2.22組平均潰瘍期與VAS評分比較 治療前2組平均潰瘍期與VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后治療組平均潰瘍期顯著縮短、VAS評分顯著降低(P<0.05)；對照組上述指標(biāo)與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍治療前后平均潰瘍期與視覺模糊疼痛評分比較

注：治療組口服復(fù)方竹葉石膏顆粒，對照組口服安慰劑；與組內(nèi)治療前比較，aP<0.05

2.32組短期療效比較 治療組短期治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍短期療效比較[例(%)]

注：治療組口服復(fù)方竹葉石膏顆粒，對照組口服安慰劑；與對照組比較，aP<0.05

2.42組半年內(nèi)復(fù)發(fā)情況比較 治療組半年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍停藥后復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

注：治療組口服復(fù)方竹葉石膏顆粒，對照組口服安慰劑；aP<0.05

2.52組長期療效比較 用藥半年后，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍長期療效比較[例(%)]

注：治療組口服復(fù)方竹葉石膏顆粒，對照組口服安慰劑；aP<0.05

2.6安全性評價 治療期間各組病例均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為ROU發(fā)生與消化功能障礙、營養(yǎng)素缺乏、自主神經(jīng)功能紊亂及遺傳因素、系統(tǒng)性疾病、精神心理因素[6-7]等有關(guān)，但具體的發(fā)病機制尚不完全清楚。西醫(yī)缺乏具有獨特療效的藥物，其治療多采用對癥治療，如補充維生素、微量元素，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等；必要時使用抗生素、免疫增強藥、干擾素等治療，上述方法雖有一些療效，但治標(biāo)不治本[8]，復(fù)發(fā)率高，且其不良反應(yīng)亦較為明顯。

中醫(yī)學(xué)認為ROU屬“口瘡”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“歲金不及，炎火上行……民病口瘡”、“諸痛癢瘡，皆屬于心”，揭示本病的病位在心，病因為火熱上行；晉朝王叔和在《脈訣》中以脈象論述該病的病機，首次提出本病的基本病機——心脾積熱；后代醫(yī)家在前人基礎(chǔ)上不斷完善更新認識：宋代陳言《三因極-病證方論》提出了虛火亦可致?。辉斓は兜は姆ā诽岢銎⑽柑撊跻嗫芍驴诏彙，F(xiàn)代醫(yī)家對本病進行了積極的臨床探索，形成了心火亢盛、肝膽濕熱、脾胃濕熱、陰虛火旺等臨床證型，并確立了相應(yīng)的治法。李培[9]認為本病應(yīng)宗“治病必求于本”的原則,從脾胃論治,脾虛為本,火、瘀為標(biāo),在健脾益氣的同時加強清利濕熱、活血化瘀；陳志明等[1]使用三才封髓丹加導(dǎo)赤散加減(黃檗、黃芩、牡丹皮、天冬、砂仁、藿香、燈芯草、甘草)治療ROU 53例，結(jié)果治療組療效明顯優(yōu)于對照組，且治療6個月后治療組復(fù)發(fā)率(26.4%)明顯優(yōu)于對照組(55.8%)；孫同偉等[10]以滋陰清熱為法治療ROU 75例，總有效率96%；辛自芳[11]應(yīng)用黃芪建中湯加減治療脾胃虛寒型ROU 60例，總有效率91.67%，復(fù)發(fā)率為6.67%；王紅宇[12]以半夏瀉心湯化裁治療ROU 98例，總有效率為92.8%；蘇萍[13]運用自擬消糜湯加減治療ROU 92例，總有效率達94.6%。

我們在長期的臨床實踐中，總結(jié)出ROU的常見證型為氣陰兩虛、兼有郁熱，符合傷寒論中竹葉石膏湯證的治療范疇，遂采用由竹葉石膏湯加減化裁而來的復(fù)方竹葉石膏顆粒治療，取得了良好的療效。復(fù)方竹葉石膏顆粒是在竹葉石膏湯原方的基礎(chǔ)上加入生薏仁、莪術(shù)、冬凌草、白花蛇舌草、半枝蓮組成，方中竹葉、石膏清瀉心、胃之實火; 人參、麥冬、甘草益氣養(yǎng)陰; 薏苡仁、莪術(shù)祛濕活血; 冬凌草、白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒，具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、燥濕和胃之功。在前期進行的相關(guān)臨床試驗中[14]，我們將復(fù)方竹葉石膏顆粒與臨床常用ROU治療口服中成藥口炎清顆粒作對比，結(jié)果顯示復(fù)方竹葉石膏顆粒能夠有效緩解ROU患者的黏膜疼痛，縮短潰瘍愈合時間，降低復(fù)發(fā)率，短期療效和長期療效均優(yōu)于口炎清顆粒,并且患者在服用過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，血常規(guī)、肝腎功能均無異常，證實了本藥良好的安全性。

本課題在前期研究的基礎(chǔ)上進一步擴大病例數(shù)量，采用隨機、安慰劑對照、雙盲的研究方法，以減少病例選擇的偏倚，使結(jié)果更為嚴(yán)謹可靠。結(jié)果顯示：復(fù)方竹葉石膏顆粒能縮短平均潰瘍期，降低VAS評分，減少復(fù)發(fā)，其短期療效和長期療效均優(yōu)于對照組，有效地改善了ROU患者的生活質(zhì)量，且安全性良好。隨機、雙盲、安慰劑的前瞻性對照研究證據(jù)性更高，結(jié)果更為可靠，也更能說明本藥的療效。不足之處是單中心研究，所以仍有待進一步多中心的更大數(shù)量的研究以獲得更可靠的數(shù)據(jù)。