益生菌凍干粉聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染的臨床效果

安敏 高振軍

[摘要]目的 觀察益生菌凍干粉聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌（Hp）感染的根除率及安全性。方法 選取2016年11月～2017年5月我院門診收治的98例Hp陽性患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為四聯(lián)用藥組（49例）及聯(lián)合用藥組（49例）。四聯(lián)用藥組予以雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素及膠體果膠鉍治療，聯(lián)合用藥組在四聯(lián)用藥組基礎(chǔ)上予以益生菌凍干粉治療。比較兩組患者治療后的Hp根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 聯(lián)合用藥組患者的Hp根除率高于四聯(lián)用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于四聯(lián)用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 益生菌凍干粉聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療Hp感染的根除率高，且不良反應(yīng)少，可適當(dāng)臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]幽門螺桿菌；益生菌凍干粉；鉍劑四聯(lián)療法；臨床效果

[中圖分類號(hào)] R573 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（b）-0155-04

Clinical effect of Probiotics Freeze-Dried Powder combined with bismuth-containing quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori infection

AN Min GAO Zhen-jun

Department of Gastroenterology， Qingpu Branch of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai 201700， China

[Abstract] Objective To observe the eradication rate and safety of Probiotics Freeze-Dried Powder combined with bismuth-containing quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori （Hp） infection. Methods A total of 98 Hp-positive patients who were diagnosed and treated in the outpatient clinic of our hospital from November 2016 to May 2017 were selected as the study subjects.They were randomly divided into quadruple medication group （49 cases） and combined medication group （49 cases）. The quadruple medication group was treated with Rabeprazole， Amoxicillin， Clarithromycin and Colloidal Bismuth Pectin， while the combined medication group was further given Probiotics Freeze-Dried Powder on the basis of the quadruple medication group. The Hp eradication rate and the incidence rate of adverse reactions after treatment were compared between the two groups. Results The Hp eradication rate in the combined medication group was higher than that in the quadruple medication group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence rate of adverse reactions was lower than that in the quadruple medication group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Probiotics Freeze-Dried Powder combined with bismuth-containing quadruple therapy has a high eradication rate of Hp and fewer adverse reactions， which is appropriate for clinical promotion.

[Key words] Helicobacter pylori； Probiotics Freeze-Dried Powder； Bismuth-containing quadruple therapy； Clinical effect

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是目前人類最常見的慢性感染之一，是存在于人類胃黏膜的革蘭氏微需氧螺旋桿菌，目前證明幽門螺桿菌感染與慢性胃炎及消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤及胃腺癌等疾病密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織已將其列為Ⅰ類致癌因子。由于Hp感染與胃十二指腸疾病的關(guān)系如此密切，Hp的致病機(jī)制及感染防治工作一直是消化科工作者所關(guān)注的熱門課題[1]。研究表明，目前全世界約50%的人存在Hp感染，在我國，成人的感染率為40%～60%[2]。Hp感染后一般都難以自身清除，容易導(dǎo)致終身感染，需進(jìn)行根除治療。在《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)報(bào)告》中指出，Hp感染是一種感染性疾病，可以在人與人之間傳播[3]，感染者、可能被污染的水源都是最主要的感染源，可經(jīng)口-口及糞-口途徑傳播，兒童及成人均易感染，且感染者難以自愈，需給予根除治療（除非有抗衡方面的考慮），故綜合考慮，似乎已不再需要根除Hp的指征。目前已有統(tǒng)計(jì)表明，Hp對(duì)于常用抗生素，例如克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等的耐藥率已越來越高，且抗生素的使用可引起胃腸道功能紊亂及腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者的依從性下降，基于以上原因，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率明顯下降。因此，Hp根除方案的選擇常規(guī)根據(jù)各地的耐藥率、藥物獲得及經(jīng)濟(jì)情況等決定。目前，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果的治療和經(jīng)驗(yàn)性治療是根除Hp治療的兩種基本方案，進(jìn)一步探討新的根除Hp方案已成為下一步的研究方向。本研究旨在評(píng)估經(jīng)典鉍劑四聯(lián)療法及益生菌凍干粉聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法根除Hp的臨床效果，比較其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年11月～2017年5月我院門診收治的98例根據(jù)14C呼氣試驗(yàn)確診為Hp感染陽性患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：既往未曾接受過正規(guī)的根除Hp治療者；無嚴(yán)重藥物過敏者；治療前1個(gè)月無抗生素、PPI類藥物及鉍劑使用史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病及精神疾病患者；孕婦、哺乳期及備孕婦女；胃腸道疾病手術(shù)史患者。所有患者中，男40例，女58例；年齡18～75歲，平均（45.77±16.96）歲。將其隨機(jī)分為四聯(lián)用藥組（49例）及聯(lián)合用藥組（49例）。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2方法

四聯(lián)用藥組患者口服雷貝拉唑（江蘇濟(jì)川制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061220）20 mg，Bid，阿莫西林（聯(lián)邦制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字CH20040031）1.0 mg，Bid，克拉霉素（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10970032）0.5 mg Bid，膠體果膠鉍（浙江昂立康有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056517）0.2 mg，Bid，治療時(shí)間10～14 d。

聯(lián)合用藥組患者在四聯(lián)用藥組基礎(chǔ)上，口服益生菌凍干粉（商品名：謂樂寧，真合振才生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：SC10632087100125）1包，Bid（飯后半小時(shí)溫水口服，與口服抗生素間隔2 h以上），治療時(shí)間10～14 d。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療后的Hp根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率。Hp根除率：根據(jù)患者停藥1月后復(fù)查14C呼氣試驗(yàn)確診，患者檢測值由陽性轉(zhuǎn)為陰性說明Hp被根除。用藥不良反應(yīng)主要為頭暈、惡心、口苦、腹瀉、皮疹等，不良反應(yīng)發(fā)生率低則表示藥物使用安全性高。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療后Hp根除率的比較

聯(lián)合用藥組患者的根除率為83.67%，高于四聯(lián)用藥組的63.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

聯(lián)合用藥組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為32.65%，低于四聯(lián)用藥組的53.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

1983年，Warren和Marshall首先從胃炎患者中分離出Hp，目前已證明Hp與慢性胃炎、消化性潰瘍、膽道腫瘤、胃惡性腫瘤、胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤等疾病均密切相關(guān)。Hp的致病機(jī)制非常復(fù)雜，目前認(rèn)為Hp對(duì)胃黏膜的損害不僅與其黏附作用、毒力因子對(duì)黏膜的直接損傷作用有關(guān)，而且與其促進(jìn)胃黏膜炎性及免疫反應(yīng)等密切相關(guān)。Hp作為一種定植于人類胃黏膜的革蘭陰性的需氧螺旋桿菌，其對(duì)多種抗生素及鉍劑敏感。但是對(duì)于Hp的根除治療，隨著抗生素的廣泛使用，Hp對(duì)常用抗生素的耐藥率逐漸升高，國內(nèi)常用根除Hp的藥物如左氧氟沙星、甲硝唑、克拉霉素等的耐藥率已分別高達(dá)28%～30%、60%～70%、20%～38%[4]。傳統(tǒng)三聯(lián)方案及鉍劑四聯(lián)方案的根除率逐漸下降，因此，在第四次全國Hp感染處理共識(shí)報(bào)告中推薦了包括經(jīng)典鉍劑在內(nèi)的5種方案，隨后我國又提出了2種鉍劑四聯(lián)方案（PPI+鉍劑+阿莫西林+甲硝唑、PPI+鉍劑+阿莫西林+四環(huán)素），以上根除Hp方案的提出，均提高了Hp的根除率[5-7]。但是，許多研究均發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用抗生素可導(dǎo)致腸道正常菌群失調(diào)，致使腸道對(duì)于致病菌群的抗定植能力減退，各種耐藥菌及過路菌均可趁機(jī)形成優(yōu)勢菌群在腸道內(nèi)大量定植，質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用可使胃內(nèi)PH值升高，亦可使有害菌大量繁殖。以上原因均可導(dǎo)致胃腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境改變，從而引起一系列消化道癥狀，如納差、腹脹、腹瀉等不適，嚴(yán)重者可引起抗生素相關(guān)腸炎，甚至發(fā)生偽膜性腸炎[8]。日本及美國等國家對(duì)Hp感染患者使用PPI+抗生素聯(lián)合根除Hp治療后，發(fā)生艱難梭狀芽孢菌性腹瀉的病例已引起重視[9]。因此，如何更高效地根除Hp、減少不良反應(yīng)發(fā)生已成為消化科醫(yī)生的重要命題。近年來，許多研究人員提出一些根除Hp感染的新方法，包括聯(lián)合益生菌、植物藥、抗氧化劑等非抗生素制劑，從而改變或完善現(xiàn)有的根除Hp方案，或可延長用藥時(shí)間以提高根除率，其中，益生菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法的優(yōu)勢較為明顯。益生菌是一種對(duì)人體有益的微生態(tài)制劑，在消化道中的作用尤其突出，其可分解糖類產(chǎn)生乳酸，提高腸道酸度，從而抑制腸道系統(tǒng)的致病菌繁殖。常用的益生菌包括：雙歧三聯(lián)活菌、乳桿菌、布拉酵母菌、地衣芽孢菌等。目前大量研究表明，益生菌對(duì)于根除Hp有一定作用，其作用機(jī)理尚未完全明確，可能與以下機(jī)制有關(guān)：分泌細(xì)菌素直接殺滅Hp；破壞Hp的細(xì)胞壁和胞質(zhì)膜結(jié)構(gòu)；分泌的有機(jī)酸可降低胃PH值，從而阻礙Hp在胃內(nèi)的定植和黏附，同時(shí)促進(jìn)腸道正常菌群的生長；抑制胃黏膜的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)；與Hp競爭性黏附胃上皮細(xì)胞等[10-14]。本研究采用的益生菌凍干粉為謂樂寧益生菌凍干粉，其主要成分為約氏乳桿菌、嗜酸乳桿菌、唾液乳桿菌及鼠李糖桿菌，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，以上幾種菌種在胃內(nèi)與Hp有競爭性抑制作用，其代謝產(chǎn)物包括乳酸、細(xì)菌素等針對(duì)Hp的尿素酶產(chǎn)生抑制作用，從而使其在胃內(nèi)無法生長。其中，乳桿菌還可以抑制Hp感染所致的IL-8分泌，抑制胃上皮細(xì)胞中巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2角質(zhì)細(xì)胞起源趨化因子的表達(dá)，同時(shí)伴有組織中中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的減少，血清中Hp抗體IgG下降，這可能是乳桿菌抗Hp感染的重要機(jī)制。而且這幾類菌種成活率較強(qiáng)，具有耐胃酸及膽鹽能力，不易因胃酸及膽鹽而至菌種死亡失效。此外，該益生菌制劑使用較為方便，患者接受度高，依從性較好。

本研究結(jié)果提示，聯(lián)合用藥組患者的根除率為83.67%，高于四聯(lián)用藥組的63.27%，且聯(lián)合用藥組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為32.65%，低于四聯(lián)用藥組的53.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)國外Seven等[15]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，益生菌+鉍劑四聯(lián)療法或不含鉍劑三聯(lián)療法均可顯著提高Hp根除率，且可以明顯減少原有根除方法引起的頭暈、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，益生菌凍干粉聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)鉍劑四聯(lián)療法可提高Hp根除率，且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者的耐受性，可在臨床適當(dāng)推廣。但從長遠(yuǎn)來看，如何選擇合適菌株、治療時(shí)間、給藥方式等均需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究完善。

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（收稿日期：2018-03-23 本文編輯：孟慶卿）