腸道屏障功能與疾病發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展

李瑞 李小雙 桂春爽 任美玲 王加義

[摘要]腸道屏障是人體防護(hù)的重要組成部分之一，大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腸道屏障的破壞或削弱會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌移位，內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶等多指標(biāo)變化，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展均相關(guān)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）乃至多器官功能障礙綜合征（MODS）。本文就腸道屏障功能與疾病發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從機(jī)理角度闡述了其防護(hù)作用及炎癥發(fā)生的機(jī)制，并對(duì)腸道屏障損傷與多種疾病發(fā)生的相關(guān)性一一列舉。進(jìn)一步表明，對(duì)腸道屏障的檢測(cè)可在重大疾病的預(yù)防及發(fā)生中起到至關(guān)重要的作用。

[關(guān)鍵詞]腸黏膜；腸道屏障；炎癥反應(yīng)；腸道疾??；綜述

[中圖分類號(hào)] R333.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（b）-0037-05

Research progress of the relationship between intestinal barrier function and disease occurrence

LI Rui1，3 LI Xiao-shuang1 GUI Chun-shuang1 REN Mei-ling1 WANG Jia-yi1，2

1. Beijing Zhongsheng Jinyu Diagnostic Technology Co.， Ltd.， Beijing 102299， China； 2. Institute of Biophysics， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100101， China； 3. Beijing Institute of Technology， Beijing 100081， China

[Abstract] Intestinal barrier is one of the most important physical protection of the human beings. Abundant clinical and laboratorial researches reveal that destruction or debilitation of intestinal barrier may lead to bacterial translocation. Many physical symptoms such as endotoxin， D-lactate and diamine oxidase may change， which are related to vairous occurrence of diseases. Systemic inflammatory response syndrome （SIRS）， even multiple organ dysfunction syndrome （MODS）， may happen in serious situation. This paper elaborates the structure and function of the intestinal barrier， explain its mechanism of protection and inflammation. Diseaseas related with intestinal barrier are enumerated in detail. The review further shows that thedetection of intestinal barrier may play an important role in the prevention and paroxysm of serious diseases.

[Key words] Intestinal mucosa； Intestinal barrier； Inflammatory reaction； Bowel diseases； Review

腸道屏障是指腸道能夠防止腸內(nèi)的有害物質(zhì)，如細(xì)菌和毒素穿過腸黏膜進(jìn)入人體內(nèi)其他組織、器官和血液循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的總和[1]。目前，對(duì)于腸道屏障的機(jī)制研究大部分仍停留在細(xì)胞及動(dòng)物模型階段[2]，臨床上尚未有標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)指標(biāo)，且腸道屏障對(duì)于多種疾病的相關(guān)性并未有統(tǒng)一概述，本文就腸道屏障機(jī)制與防護(hù)加以闡釋，并對(duì)多疾病發(fā)生與腸道的相關(guān)性進(jìn)行詳細(xì)綜述。

1腸道屏障功能與結(jié)構(gòu)

腸道不僅具有消化、吸收的作用，而且能夠阻止腸腔內(nèi)細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)侵入人體，從而發(fā)揮重要的屏障功能，包括腸黏膜上皮、腸黏液、腸道菌群、分泌性免疫球蛋白、腸道相關(guān)淋巴組織、膽鹽、激素和胃酸等[3]。

腸道屏障有兩個(gè)功能：①作為屏障阻擋腸腔內(nèi)有害的實(shí)體物質(zhì)，例如外來抗原，微生物及其產(chǎn)生的有毒物；②作為一個(gè)選擇性的過濾器，將飲食中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和水從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)移到代謝循環(huán)中[4]。

轉(zhuǎn)運(yùn)的方式有兩種：由經(jīng)上皮細(xì)胞跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和旁通路轉(zhuǎn)運(yùn)[5]。由經(jīng)上皮細(xì)胞跨細(xì)胞的滲透性主要與溶質(zhì)通過上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，并由氨基酸、電解質(zhì)、短鏈脂肪酸和糖所對(duì)應(yīng)的選擇性轉(zhuǎn)蛋白主要監(jiān)管；細(xì)胞旁路滲透性主要是指上皮細(xì)胞之間的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，主要由根尖側(cè)膜節(jié)點(diǎn)和側(cè)膜上分布的細(xì)胞間復(fù)合物管理。上皮細(xì)胞之間的連接按照超微結(jié)構(gòu)劃為3個(gè)部分：細(xì)胞橋粒、附著連接（adherens junctions，AJs）和緊密連接（tight junctions，TJs）[6]。

2腸道屏障功能的防護(hù)作用機(jī)制

正常腸胃屏障系統(tǒng)有幾個(gè)用以抵御毒素、抗原和微生物的層次，包括非特異性腸腔機(jī)械保護(hù)屏障、腸道上皮細(xì)胞和對(duì)入侵物的免疫應(yīng)答。

腸腔的機(jī)械屏障保護(hù)作用是從胃酸和消化酶開始的，低pH的胃酸對(duì)傳染的生物體具有殺菌作用，胰酶可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁。除此之外，隱窩上皮細(xì)胞會(huì)向腔內(nèi)分泌液體，與腸道蠕動(dòng)一起將細(xì)菌與毒素沖走，上皮絨毛細(xì)胞分泌大量的黏液防止腔內(nèi)的微生物與其上皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而減少進(jìn)入機(jī)體的可能性；另一個(gè)非特異性屏障是釋放自我防御分子，幫助宿主抵御外來抗原。而由髓系細(xì)胞和腸潘氏細(xì)胞分泌的防衛(wèi)素通過毒性作用直接擾亂細(xì)菌的細(xì)胞膜，也可刺激腺窩分泌氯化物，沖洗微生物侵略物。

接下來的防御系統(tǒng)由上皮細(xì)胞完成，提供了腸腔與宿主之間主要的物理屏障，上皮細(xì)胞快速的運(yùn)轉(zhuǎn)與腸道的蠕動(dòng)可以幫助清理腸腔內(nèi)附著或者截留的微生物。支撐上皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架和與其相連接的TJs組成了一個(gè)動(dòng)態(tài)的屏障系統(tǒng)[7]，其允許炎癥細(xì)胞和許多其他底物雙向進(jìn)出，此外上皮細(xì)胞還擔(dān)負(fù)了向免疫細(xì)胞呈遞抗原的作用，是黏膜的初級(jí)防御體系；而另一種免疫條件不直接包含腸內(nèi)部，而是會(huì)改變腸道通透性。上皮細(xì)胞分泌的前炎性細(xì)胞活素會(huì)到達(dá)腸黏膜引起炎癥反應(yīng)，細(xì)胞單分子層的研究表明，細(xì)胞因子是通過改變一氧化氮的產(chǎn)物來調(diào)節(jié)通透性的改變的[8]。在局部驗(yàn)證或其他不利的條件下，由一氧化氮形成的氧化劑——過硝酸鹽會(huì)造成DNA的損傷，在這種情況下，細(xì)胞的損傷和ATP的消耗均會(huì)導(dǎo)致通透性的增加[9]。

最后一道屏障是免疫應(yīng)答反應(yīng)。免疫系統(tǒng)通過在一段特殊上皮細(xì)胞區(qū)域聚集抗原樣品從而達(dá)到調(diào)節(jié)腸腔的目的，這一特殊的區(qū)域包含淋巴濾泡，并且這一區(qū)域的細(xì)胞在電子顯微鏡下沒有微絨毛，缺少多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物并且沒有溶酶體復(fù)合物。而在其后的黏膜肥大細(xì)胞是抗原進(jìn)入的大門，內(nèi)在化微生物和大分子通過細(xì)胞內(nèi)的途徑運(yùn)送到細(xì)胞表面，綁定無差別免疫活性的HLA類Ⅰ和Ⅱ抗原受體，在腸淋巴組織細(xì)胞的抗原加工進(jìn)程后，一旦受到刺激，淋巴球便進(jìn)化成具有免疫活性的細(xì)胞，因其有之前呈遞抗原的特殊記憶，這些具有免疫活性的細(xì)胞迅速移動(dòng)到固有層和上皮內(nèi)區(qū)域或者存在于腸系膜淋巴結(jié)、上腸系膜導(dǎo)管和胸導(dǎo)管上。由此進(jìn)入系統(tǒng)的循環(huán)中并且移動(dòng)到例如支氣管和肺的黏膜表面或者其他胃腸黏膜，提供了一道上皮細(xì)胞抵御外來生物體的有效防線[10]。

3腸道屏障與炎癥反應(yīng)

多項(xiàng)研究提示腸道屏障功能與多種炎癥相關(guān)，包括白細(xì)胞與上皮細(xì)胞的相互作用、細(xì)胞鏈接重構(gòu)或者黏膜修復(fù)等[11]，其變化導(dǎo)致的細(xì)胞滲透性改變也與多種因素相關(guān)，包括外生因素、上皮細(xì)胞凋亡，細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞。

在持續(xù)性的腸道屏障損傷及通透性增加的情況下，會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，甚至產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）[12]。CD4+表達(dá)的T細(xì)胞衍生的IFN-γ和TNF-α抑制肌球蛋白輕鏈，肌球蛋白輕鏈激酶調(diào)節(jié)的磷酸化作用導(dǎo)致TJs破裂和腸道屏障功能紊亂，IFN-γ也可導(dǎo)致TJs頂端上的TJ蛋白、連接黏附分子-A、閉合蛋白、封閉蛋白-1和封閉蛋白-4通過微胞飲現(xiàn)象重排。TNF-α和IFN-γ能通過閉合蛋白的異常調(diào)節(jié)打亂TJs的穩(wěn)定性并且增加腸道的滲透性。IL-4 和IL-13導(dǎo)致的腸道通透性增加主要是通過引起上皮細(xì)胞凋亡和封閉蛋白-2穿孔造成的。IL-4也可通過下調(diào)上皮囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（一種重要的Cl-通道）通道表達(dá)來控制離子電導(dǎo)性。腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞中γδT細(xì)胞在閉合蛋白和TJ穩(wěn)定化的絲氨酸磷酸化作用中起重要作用。肥大細(xì)胞調(diào)節(jié)包括細(xì)胞因子TNF-α、肥大細(xì)胞蛋白酶 1（mcpt-1）和脂類介質(zhì)組胺，血小板活化因子和前列腺素促進(jìn)Cl-電導(dǎo)性增強(qiáng)并且增加腸道滲透性。Mcpt-1降解TJ蛋白——閉合蛋白改變屏障功能。嗜酸性粒細(xì)胞衍生的髓鞘堿性蛋白（MBP）下調(diào)結(jié)腸上皮細(xì)胞上的TJ蛋白——閉合蛋白-1[13]。

4腸道屏障與各疾病相關(guān)性

4.1胃腸性疾病

4.1.1炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disorders，IBD）

IBD是一類發(fā)生于腸道的非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，以腹痛、腹瀉和體重下降為主要表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)理與腸道通透性密切相關(guān)[14]。腸道滲漏導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，允許促炎癥細(xì)胞腔因子持續(xù)進(jìn)入腸黏膜內(nèi)，導(dǎo)致炎癥聯(lián)級(jí)反應(yīng)。腸道滲透性異常除導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)異常外還會(huì)導(dǎo)致不可控的炎癥，炎癥的持續(xù)發(fā)生會(huì)導(dǎo)致器官損傷。研究提示最初引起IBD患者腸道通透性改變的的原因與TJ密切相關(guān)，IFN-γ和TNF-α激活肌球蛋白輕鏈激酶導(dǎo)致TJ破壞并導(dǎo)致封閉蛋白和閉合蛋白調(diào)節(jié)異常[15-16]。

4.1.2食品過敏

飲食、分娩方式、抗生素治療、寵物和環(huán)境均會(huì)影響腸道內(nèi)的微生物組成[17]。在已知的食品過敏情況下，腸道黏膜通透性增加是第二步反應(yīng)，其主要可能是由于腸黏膜的變態(tài)反應(yīng)引起的[18]。而持續(xù)的抗原暴露激活肥大細(xì)胞這一異常現(xiàn)象會(huì)一直持續(xù)。在兔子模型中，不依賴肥大細(xì)胞抗原傳遞的抗原致敏增加，導(dǎo)致肥大細(xì)胞依賴的跨細(xì)胞傳遞和腸道通透性的增加[19]。這一結(jié)論提示了肥大細(xì)胞在過敏反應(yīng)中是至關(guān)重要的發(fā)病源，并且是引起進(jìn)一步腸道通透性改變的元首，而其發(fā)生機(jī)制是由于抗原的持續(xù)刺激激活肥大細(xì)胞介導(dǎo)的TJ蛋白退化而引起的[20]，因此對(duì)于腸道屏障系統(tǒng)的評(píng)價(jià)可以作為疑似過敏食物激發(fā)實(shí)驗(yàn)的輔助性臨床觀測(cè)手段。

4.1.3乳糜瀉（celiac disease） 主要是患者對(duì)麩質(zhì)（麥膠）不耐受引起小腸黏膜病變?yōu)樘卣鞯囊环N原發(fā)性吸收不良綜合征，又稱麥膠性腸?。╣lutenous enteropathy）、非熱帶口炎性乳糜瀉（nontropical spure）、特發(fā)性脂肪瀉（idiopathic sprue）。本病在西方人群發(fā)病率約為0.03%，我國(guó)則少見。其主要機(jī)制是胃和小腸的通透性均改變，麥醇溶蛋白導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞的連蛋白分泌，連蛋白導(dǎo)致閉合蛋白和緊密鏈接蛋白-1的下調(diào)[21]。

4.2腸外疾病

4.2.1重癥患者 在多處創(chuàng)傷、大面積燒傷、休克、急性胰腺炎和其他危重癥患者中均有腸道屏障功能性的改變，腸道通透性增加進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙綜合癥（MODS），所以腸道是MODS的“始動(dòng)器官”。在兔子的出血性休克中，與心理和體力壓力相關(guān)的低血壓或者血管痙攣在破壞腸微循環(huán)中起到重要作用，維持含有腺苷酸調(diào)節(jié)的試劑，磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶抑制劑的腸道灌注可以避免腸道通透性的進(jìn)一步惡化[22]。目前與腸功能相關(guān)的免疫分子SIgA、NF-κB、胃腸激素、細(xì)胞因子將成為研究的熱點(diǎn)[23]。

4.2.2胰腺炎 腸屏障礙對(duì)最初引起急性胰腺炎并未起到至關(guān)重要的作用，會(huì)增加患病者的發(fā)病率和死亡率。一些患者會(huì)并發(fā)心肺和腎臟異常相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)綜合征。胰腺炎相關(guān)的感染在胰腺炎患病者中的發(fā)病率占8%～10%，導(dǎo)致80%的死亡率[24]。其感染的微生物通常是革蘭陰性需氧菌，提示了其腸源性的根本。

4.2.3腹部創(chuàng)傷 腹部創(chuàng)傷與腸道屏障通透性增加的相關(guān)性有5例報(bào)告[25]。另外，在腹腔內(nèi)接近主動(dòng)脈瘤的手術(shù)會(huì)導(dǎo)致腸道屏障通透性增加，而在腹腔外的相似手術(shù)卻不能增加腸道的通透性[26]。

4.2.4全靜脈營(yíng)養(yǎng)（Total parental nutrition，TNP）

腸道屏障障礙在接受全靜脈營(yíng)養(yǎng)的患者中亦有體現(xiàn)，這一現(xiàn)象不僅是由于腸道對(duì)大分子的通透性增加，還包括黏膜萎縮和細(xì)菌移位共同造成的。相比較而言，部分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以提高分泌型免疫球蛋白A（SIgA）的含量，后者在TNP期間缺乏抵抗力[27]。另外，有效的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)腸道屏障功能亦能夠起到保護(hù)與修復(fù)的作用[28-29]。

4.2.5肝病

腸道通透性增加至少與2種肝病相關(guān)：酒精性肝病和脂肪肝。一些研究強(qiáng)烈提示內(nèi)毒素是這一輔助性原因，其增加腸道屏障通透性，并與脂肪肝與脂肪性肝炎致病機(jī)制具有相關(guān)性[30-31]。

酒精性肝?。ˋlcoholic liver disease，ALD）是最早被認(rèn)為與腸道屏障相關(guān)的疾病，眾所周知只有一小部分的酗酒者最終會(huì)罹患嚴(yán)重的肝?。ù蠹s30%），而50%的肝硬化患者會(huì)在持續(xù)性酗酒中走向死亡[32]。盡管嚴(yán)重和持續(xù)的酗酒是ALD的先決條件，其他因素也會(huì)影響ALD的患病，腸源性內(nèi)毒素是目前最為合理的輔助因素。內(nèi)毒素在酗酒者體內(nèi)的作用機(jī)制是導(dǎo)致腸的泄露，實(shí)際上腸道屏障功能障礙只在患有肝臟損傷的患者中存在，而普通的酗酒者則沒有這一現(xiàn)象[33]。

4.3腫瘤相關(guān)

腫瘤與腸道屏障的完整性密切相關(guān)，研究提示，連蛋白作為腸道屏障TJ的唯一一個(gè)生理學(xué)調(diào)節(jié)器其蛋白質(zhì)組學(xué)分析識(shí)別為前結(jié)合珠蛋白（Pre-Haptoglobin 2），為HP家族一員，由chromosome 16基因編碼，而chromosome 16與多種疾病相關(guān)，包括自身免疫病，癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)性疾病，這與連蛋白導(dǎo)致的疾病具有很大相關(guān)性[34]。

4.3.1腸道屏障微生物

腸道內(nèi)的厭氧微生物被證實(shí)可分泌大量致癌物質(zhì)，而這些致癌物質(zhì)可以被正常的乳酸桿菌消弱，事實(shí)上20%的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了病毒性傳染劑，并且一些癌癥與細(xì)菌的發(fā)生相關(guān)[35]，由細(xì)菌在腸道中引起的持續(xù)性炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致腸道內(nèi)部的粘蛋白變化，組織變形，增值擴(kuò)散，而這一切變化會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)菌微生物與腸上皮細(xì)胞關(guān)系的變化，并破壞腸道屏障的完整性[36]。在惡性腫瘤中，腸道微生物菌群也會(huì)改變，這種異常微生態(tài)可導(dǎo)致癌癥的觸發(fā)并且會(huì)影響后續(xù)的癌癥治療[37]。

4.3.2腸道炎癥

一些炎癥因子包括IL-1、TNF-a、IL-8、NO或者前列腺素（prostaglandin-2）被證實(shí)參與這些炎癥反應(yīng)與組織轉(zhuǎn)化[38]，在炎癥性腸病中，炎癥的發(fā)生與癌癥[主要是結(jié)腸癌（CRC）]的相關(guān)性被高度重視，腸潰瘍的暴露時(shí)間與嚴(yán)重程度被證實(shí)與腸癌具有高度的相關(guān)性[39]，炎癥性腸病的致病機(jī)理是由固有層單個(gè)核細(xì)胞和T細(xì)胞促炎癥因子釋放的失調(diào)引起的，而其中的細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子NF-κB被認(rèn)為與癌癥具有很大的相關(guān)性。

腫瘤的在腸道中的發(fā)生有兩步NF-κB通路，在腸道屏障受損時(shí)，腸道菌群通過巨噬細(xì)胞激活NF-κB通路，并釋放促炎癥因子，例如前列腺素，細(xì)胞因子等，這些因子能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞的存活。腸道菌群也可以通過綁定上皮細(xì)胞上的TLRs和上調(diào)抗凋亡基因自行激活NF-κB通路，并且轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞NF-κB的活動(dòng)能夠促使其增值與存活，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。這也是為什么炎癥性腸病容易發(fā)生結(jié)腸癌的機(jī)制。

5小結(jié)

腸黏膜屏障損傷與多種疾病具有相關(guān)性，尤其是嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、休克時(shí)常見的病理生理過程。由此可見，對(duì)于腸道屏障完整性的評(píng)估可以作為重大疾病發(fā)生的預(yù)警以及對(duì)病程監(jiān)控的有效手段。

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（收稿日期：2018-01-11 本文編輯：閆 佩）