監(jiān)測氟尿嘧啶血藥濃度指導(dǎo)胃癌個體化治療的應(yīng)用效果分析

周林平 劉巧珍

[摘要]目的 通過監(jiān)測以及調(diào)節(jié)晚期胃癌患者聯(lián)合化療后外周血中氟尿嘧啶的濃度，觀察其與療效及毒副反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步探討其在指導(dǎo)晚期胃癌個體化治療中的重要意義。方法 選取2015年6月～2017年5月我院收治的40例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者作為研究對象，將其隨機(jī)分為對照組和試驗組，每組各20例。兩組患者均接受≥4個周期的奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案一線化療。第1個周期，所有患者均以傳統(tǒng)的體表面積（BSA）方式給藥，第2個周期開始至化療結(jié)束，對照組患者仍采用BSA給藥方式，試驗組患者根據(jù)化療第1周期檢測所得氟尿嘧啶血藥濃度及氟尿嘧啶藥理參數(shù)AUC來調(diào)整之后化療周期的用藥劑量。比較兩組患者的化療效果和安全性。結(jié)果 患者氟尿嘧啶血液目標(biāo)濃度為200～250 ng/ml。試驗組患者第4個化療周期的氟尿嘧啶血藥濃度基本調(diào)整至穩(wěn)態(tài)，即處于200～250 ng/ml，而對照組僅5%的患者達(dá)到了目標(biāo)濃度，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組患者的骨髓抑制、手足綜合征發(fā)生情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的胃腸道反應(yīng)、腹瀉、黏膜炎發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗組患者的總體反應(yīng)率為65.00%，明顯高于對照組的25.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組患者的PFS、OS為13.5、8.5個月，分別長于對照組的10.0、6.0個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療的晚期胃癌患者中，氟尿嘧啶穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在200～250 ng/ml之間的患者，其化療毒副反應(yīng)耐受性較好，且有更好的生存獲益。

[關(guān)鍵詞]胃癌；氟尿嘧啶；血藥濃度；卡培他濱；個體化治療

[中圖分類號] R979.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）8（b）-0013-04

Analysis of application effect of monitoring Fluorouracil blood concentration to guide the individualized treatment of gastric cancer

ZHOU Lin-ping LIU Qiao-zhen

The Second Department of Oncology， the Third People′s Hospital of Jiujiang City， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

[Abstract] Objective To explore the significance of the combined chemotherapy in guiding individualized treatments of advanced gastric cancer， and to observe its association with both the efficacy and toxic and adverse effects by monitoring and regulating the concentration of Fluorouracil in patients′ peripheral blood. Methods A total of 40 patients with stage Ⅲ-Ⅳ gastric cancer from June 2015 to May 2017 in our hospital were selected as objects and randomly divided into the control group and the experimental group， with 20 cases in each group. The two groups were treated with Oxaliplatin combined with Capecitabine for first line chemotherapy， at least 4 cycles and above. In the first cycle， all patients were given drugs in the traditional body surface area （BSA） manner. From the beginning of the second cycle to the end of chemotherapy， the control group still was given the way of BSA administration， while in the experimental group， the drug dose of Fluorouracil for the post-chemotherapy cycle was adjusted according to the plasma drug concentration of Fluorouracil and the pharmacological parameters of Fluorouracil obtained in the first cycle of chemotherapy. The efficacy and safety of two groups were compared. Results The blood target concentration of Fluorouracil in patients was 200-250 ng/ml. The concentration of Fluorouracil in patients of the experimental group was basically adjusted to the steady state during the fourth cycle of chemotherapy， which was 200-250 ng/ml， in the control group， only 5% of the patients reached the target concentration， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of myelosuppression and hand-foot syndrome in the experimental group were significantly superior to those of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of gastrointestinal reactions， diarrhea， and mucositis between two groups （P>0.05）. The total reaction rate of the experimental group was 65.00%， which was significantly higher than that in the control group （25.00%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The PFS and OS of the experimental group were 13.5 and 8.5 months， which were respectively longer than that in the control group （10.0 and 6.0 months）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion In patients with advanced gastric cancer treated with Oxaliplatin combined with Capecitabine chemotherapy， patients with Fluorouracil steady state blood concentration maintained 200-250 ng/ml are well tolerated and have better survival benefit.

[Key words] Gastric cancer； Fluorouracil； Plasma drug concentration； Capecitabine； Individualized treatment

胃癌是我國常見的腫瘤，由于我國大多數(shù)胃癌患者確診時已屬于中晚期[1]，因此，化療作為全身性內(nèi)科治療手段成為患者的主要選擇。在腫瘤的化學(xué)治療中，化療藥物治療的劑量范圍十分狹窄?；熕幬锏亩拘源蟆踩禂?shù)較小，而且由于人體代謝和排泄個體差異大，可能導(dǎo)致個體間不同的治療效果。所以有必要根據(jù)化療藥物的代謝動力學(xué)設(shè)計個體化的理想給藥方案，從而達(dá)到最大耐量、取得最大療效、避免不可耐受的毒性。

目前，化療藥物劑量普遍是基于患者的體表面積（body surface area，BSA）給藥。但是，這一給藥方式僅考慮了患者的身高和體重因素，然而影響藥物在個體內(nèi)吸收、清除等過程的因素眾多[2]。研究發(fā)現(xiàn)，基于BSA給藥的不同患者之間，實際系統(tǒng)藥物暴露程度存在100倍甚至更大的差異[3]，大部分患者都沒有接受到最佳的系統(tǒng)藥物暴露（血藥濃度）[4]。氟尿嘧啶是治療胃腸道腫瘤的基本用藥之一。大量的臨床數(shù)據(jù)顯示，BSA與氟尿嘧啶的清除率之間沒有足夠的相關(guān)性[5]。Patel等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者的氟尿嘧啶血藥濃度處于一個穩(wěn)定的范圍內(nèi)時，藥物的毒副反應(yīng)小且獲得的療效更佳。Gamelin等[6]在一項腸癌中進(jìn)行的Ⅲ期多中心臨床試驗中也證實，通過監(jiān)測并調(diào)整氟尿嘧啶血藥濃度的干預(yù)組，其總生存期長于常規(guī)化療組，不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究通過觀察40例接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱為一線化療方案的Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者治療后氟尿嘧啶血藥濃度與療效及不良反應(yīng)之間的關(guān)系，比較基于BSA給藥與基于氟尿嘧啶的藥理參數(shù)AUC調(diào)整給藥劑量兩者之間的差異性，從而為聯(lián)合化療中卡培他濱劑量的調(diào)整打下基礎(chǔ)，進(jìn)而為腫瘤個體化治療奠定理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年6月～2017年5月我院收治的40例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均有病理學(xué)診斷；②患者的Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS評分）≥80分或體能狀態(tài)（ECOG）評分≤2分；③患者入院相關(guān)檢查（如血常規(guī)、心肝腎功能等）基本正常，醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查提示至少有1個可測量病灶；④患者簽署化療知情同意書；⑤患者的預(yù)期存活期≥3個月；⑥患者均首次接受奧沙利鉑+卡培他濱方案化療；⑦患者依從性良好，自愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤病史、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病的患者。

將所有患者隨機(jī)分為對照組和試驗組，每組各20例。其中男21例，女19例；年齡30～70歲，中位年齡50歲。對照組中，男10例，女10例；年齡≤50歲者7例，>50歲者13例；國際通用的腫瘤分期系統(tǒng)[TNM（T表示腫瘤，N表示淋巴，M表示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）]分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期8例；ECOG評分：0～1分14例，2分6例。試驗組中，男11例，女9例；年齡≤50歲者9例；>50歲者11例；TNM分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期9例；ECOG評分：0～1分13例，2分7例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2方法

臨床中，Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者一般均行奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱一線方案化療2～6個周期，本研究40例患者均接受≥4個周期的化療。以氟尿嘧啶血藥濃度200～250 ng/ml作為穩(wěn)態(tài)濃度，以此為基礎(chǔ)調(diào)節(jié)卡培他濱的口服劑量。對照組患者采用傳統(tǒng)的BSA方式給藥，試驗組患者根據(jù)氟尿嘧啶的藥理參數(shù)AUC調(diào)整給藥劑量。

1.2.1分組治療 第1個周期，所有患者均以傳統(tǒng)的BSA方式給藥，第2個周期開始至化療結(jié)束，對照組患者仍采用BSA方式給藥，試驗組患者根據(jù)化療第1個周期檢測氟尿嘧啶血藥濃度以及氟尿嘧啶藥理參數(shù)AUC基礎(chǔ)上調(diào)整第2個周期及之后每個周期的用藥劑量，直至穩(wěn)態(tài)濃度，具體如下：①前一次化療氟尿嘧啶血藥濃度>400 ng/ml時，減少用藥劑量30%；②前一次化療氟尿嘧啶血藥濃度為305～355 ng/ml時，減少用藥劑量20%；③前一次化療氟尿嘧啶血藥濃度為255～300 ng/ml時，減少用藥劑量10%；④前一次化療氟尿嘧啶血藥濃度為200～250 ng/ml（穩(wěn)態(tài)濃度）時，無需調(diào)節(jié)少用藥劑量；⑤前一次化療氟尿嘧啶血藥濃度為150～195 ng/ml時，增加用藥劑量10%；⑥前一次化療氟尿嘧啶血藥濃度為80～<150 ng/ml時，增加用藥劑量20%；⑦前一次化療氟尿嘧啶血藥濃度<80 ng/ml時，增加用藥劑量30%。

1.2.2化療方案 采用奧沙利鉑+卡培他濱方案：奧沙利鉑130 mg/m2，ivgtt，2 h，D1；卡培他濱1000 mg/m2，po bid，D1～14，早晚餐后半小時口服；q21 d，準(zhǔn)確記錄滴注開始時間、具體使用藥物、用藥量、結(jié)束時間等。

1.2.3 氟尿嘧啶血藥濃度檢測及AUC計算 于每個化療周期中的第7天清晨空腹采集患者外周靜脈血2 ml，將其置于K2EDTA抗凝采血管中，并在采血后10 min內(nèi)將全血樣本置于冰上或2～8℃冰箱儲存，1 h內(nèi)加入氟尿嘧啶樣本保存液0.1 ml混合均勻，室溫放置。采血24 h內(nèi)，離心已加入樣本保存液的全血標(biāo)本，分離血漿。樣本送至實驗室，使用氟尿嘧啶測定試劑盒（My5-FUTM試劑盒），檢測氟尿嘧啶血漿藥物濃度。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

第4個化療周期后比較兩組患者的氟尿嘧啶血藥濃度分布情況；比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立癌癥研究所（NCI）CTCAE第4.0版，分為Ⅰ～Ⅳ級；分別于患者化療第2、4、6個化療周期結(jié)束后評估療效，采用WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)，即分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（PD）和疾病進(jìn)展（SD），總體反應(yīng)率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；比較兩組患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）生存曲線。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1第4個化療周期兩組患者氟尿嘧啶血藥濃度分布情況的比較

試驗組患者第4個化療周期的氟尿嘧啶血藥濃度基本調(diào)整至穩(wěn)態(tài)，即處于200～250 ng/ml，而對照組中僅5%的患者達(dá)到了目標(biāo)濃度，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

試驗組患者的骨髓抑制、手足綜合征發(fā)生情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的胃腸道反應(yīng)、腹瀉、黏膜炎發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療效果的比較

試驗組患者的總體反應(yīng)率為65.00%，明顯高于對照組的25.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

兩組患者的中位PFS和中位OS生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.220、7.061，P=0.022、0.008）；試驗組患者的PFS、OS為13.5、8.5個月，分別長于對照組的10、6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（圖1、2）。

3討論

胃癌晚期的治療以化療為主，目前尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，臨床上多以氟尿嘧啶及其衍生物為基礎(chǔ)聯(lián)合鉑類、紫杉類及蒽環(huán)類為一線治療方案。由于氟尿嘧啶具有時間依賴性、半衰期短、需要持續(xù)輸注、血藥濃度個體差異大、血液及胃腸道毒性較重等特點[7]，逐漸被氟尿嘧啶口服制劑取代?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶的前體藥物，是一種口服的氟尿嘧啶類藥物，定時口服作用功效相似于氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注[8]，且其具有使用方便、不良反應(yīng)總體較輕、重復(fù)使用無嚴(yán)重血液蓄積等特點，臨床應(yīng)用日益廣泛。單獨輸注氟尿嘧啶的半衰期為0.22 h[9]，而開發(fā)卡培他濱后其原藥及其氟尿嘧啶代謝產(chǎn)物的半衰期為0.3～1.5 h[10]，顯著延長了氟尿嘧啶的作用時間，提高了抗腫瘤活性。然而，卡培他濱同樣存在較大的個體差異性，按BSA給藥后，不同患者的血藥濃度存在明顯差異。既往的研究顯示氟尿嘧啶穩(wěn)態(tài)血藥濃度與療效及不良反應(yīng)有關(guān)[1]，通過AUC調(diào)整血藥濃度能夠提高化療效果，降低化療毒副反應(yīng)[11-15]，但對于亞洲人群的研究數(shù)據(jù)較少。

本研究結(jié)果提示，試驗組患者的Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，患者耐受性好；試驗組患者的總體反應(yīng)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示氟尿嘧啶穩(wěn)態(tài)血藥濃度有助于提高化療效果，基于氟尿嘧啶的藥理參數(shù)AUC調(diào)整給藥劑量相比于傳統(tǒng)的基于BSA直接計算給藥劑量更為合理，有利于降低化療不良反應(yīng)且可以獲得更好的臨床效應(yīng)。但由于本研究入組病例較少，需要進(jìn)一步大樣本、多中心的臨床研究來驗證。

綜上所述，個體化精確治療是腫瘤治療的發(fā)展趨勢，個體化治療不僅僅指化療方案及藥物選擇的個體化，更應(yīng)該包括藥物劑量的個體化。采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療的晚期胃癌患者中，氟尿嘧啶穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在200～250 ng/ml之間的患者，其化療毒副反應(yīng)耐受性較好，且有更好的生存獲益，有助于聯(lián)合化療中氟尿嘧啶劑量的個體化調(diào)整，達(dá)到更好的個體化治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1]蔡訊，薛鵬，宋衛(wèi)峰，等.氟尿嘧啶血尿濃度監(jiān)測在進(jìn)一步提高晚期胃癌化療療效及減少不良反應(yīng)預(yù)測中的作用[J].腫瘤，2011，31（10）：930-936.

[2]Patel JN，O′Neil BN，Deal AM，et al.A community -based multicentertrial of pharmacokinetically guided 5-fluorouracil dosing for personalized colorectal cancer therapy[J].Oncologist，2014，19（9）：959-965.

[3]Song WF，Wang L，Cai X，et al.The relationship between the dose of fluorouracil and it′s plasma concentration and the survival of patients with advanced colorectal cancer[J].Tumor，2013，33（9）：820-829.

[4]Saam J，Critchfield GC，Hamilton SA，et al.Body surface are a-based dosing of 5-fluorouracil results in extensive interindividual variability in 5-fluorouracil exposure in colorectal cancer patients on FOLFOX regimens[J].Clin Colorectal Cancer，2011，10（3）：203-206.

[5]董秋美，黃賽花，鄭偉華，等.高效液相色譜法檢測結(jié)直腸癌患者5-FU血藥濃度的臨床意義[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17（18）：1476-1478，1481.

[6]Gamelin E，Delva R，Jacob J，et al.Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventionaldosage：results of a multicenter randomized trail of patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（13）：2099-2105.

[7]Chen XD，He FQ，Chen M，et al.Can S-1 orouracil for advanced gastric cancer？A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis[J].Medicine，2016，95（24）：e3916.

[8]李莉霞，卜書紅，李方，等.卡培他濱和5-氟尿嘧啶治療結(jié)直腸癌藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2015，24（1）：23-26.

[9]Wagner AD，Grothe W，Haerting J，et al.Chemo-therapy in advanced gastric cancer：a systematic review and meta-analysis based on aggregate data[J].J Clin Oncol，2016，24（18）：2903.

[10]Montange D，Bérard M，Demarchi M，et al.An APCILC-MS/MS method for routine determination of capecitabine and its metabolites in human plasma[J].J Mass Spectrom，2010，45（6）：670-677.

[11]張紅雨，趙春臨，葉延偉，等.氟尿嘧啶血藥濃度監(jiān)測對于直腸癌患者化療療效的研究進(jìn)展[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2016，2（25）：260-262.

[12]章海斌，王子安.FOLFOX6方案中5-氟尿嘧啶穩(wěn)態(tài)血藥濃度與個體藥理差異及毒性相關(guān)性研究[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，42（5）：582-584.

[13]梁淑影，王峰，王珺，等.5-氟尿嘧啶血藥濃度對替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌療效的評估價值[J].鄭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2017，52（3）：339-343.

[14]劉佳寧，李磊，崔永霞，等.晚期結(jié)直腸癌患者5-氟尿嘧啶藥代動力學(xué)參數(shù)AUC與不良反應(yīng)及近期療效的相關(guān)性分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2016，30（3）：301-303.

[15]姚偉榮，萬會平，喻燕敏，等.5-氟尿嘧啶和多西紫杉醇穩(wěn)態(tài)血藥濃度影響化療不良反應(yīng)及近期療效[J].腫瘤防治研究，2014，41（1）：53-56.

（收稿日期：2018-03-30 本文編輯：孟慶卿）