miRNA與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進展

韋奇 覃少東

[摘要]microRNA（miRNA）是一類非編碼、結(jié)構(gòu)短小、單鏈RNA，通過與靶基因mRNA3′翻譯區(qū)結(jié)合而在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達，不僅參與調(diào)控幾乎所有的生物學(xué)過程，而且也與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，研究miRNA和其靶基因的相互表達有助于進一步了解miRNA的作用機制和功能。本文就近年來miRNA與缺血性腦卒中關(guān)系的研究作一綜述。

[關(guān)鍵詞]微RNA；缺血性腦卒中；動脈粥樣硬化；腦水腫；缺血再灌注損傷

[中圖分類號] R684 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）8（b）-0042-05

Research progress of the relation between miRNA and ischemic stroke

WEI Qi QIN Shao-dong

Department of the First Neurology， Jiangbin Hospital of Nanning City in Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， China

[Abstract] microRNAs （miRNAs） are a class of non-coding，short-structured， single-stranded RNAs that regulate gene expression after transcription by binding to the mRNA3′ translation region of the target gene. They are not only involved in regulating almost all biological processes， but also associate with the occurrence and development of many diseases. The study of the mutual expression of miRNAs and their target genes is helpful to further understand the mechanism and function of miRNAs. This article reviews present studies on the relationship between miRNA and ischemic stroke.

[Key words] MicroRNA； Ischemic stroke； Atherosclerosis； Cerebral edema； Ischemia-reperfusion injury

腦卒中是成人神經(jīng)功能障礙的首要原因，已躍升為世界第二死亡的疾病和第三致殘疾病[1]，社會的經(jīng)濟負擔(dān)非常沉重。腦卒中分有由出血性導(dǎo)致的與缺血性導(dǎo)致的腦卒中，快速出現(xiàn)局限性的或含有彌漫性的神經(jīng)功能缺損的疾病。在急性腦卒中構(gòu)成當(dāng)中，大約有80%的患者是屬于缺血性腦卒中，嚴重威脅著病患的身體健康。缺血性卒中和病理過程的病因來源是通過分子機制的多層級聯(lián)介導(dǎo)的，其部分調(diào)節(jié)是由轉(zhuǎn)錄后的活性調(diào)節(jié)的。積累的證據(jù)提示了microRNA（miRNA）作為腦轉(zhuǎn)移生理學(xué)和缺血性卒中病理學(xué)中轉(zhuǎn)錄后基因沉默重要介質(zhì)的作用。

miRNA是與mRNA非翻譯區(qū)結(jié)合的RNA，可以利用轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)基因表達的內(nèi)源性非蛋白質(zhì)編碼小RNA分子，一般鏈長為21～23個，可以結(jié)合到RISC上再與靶RNA結(jié)合，發(fā)揮降解或者抑制翻譯的調(diào)控作用。對新陳代謝過程中的增殖以及凋亡都發(fā)揮著作用，與心腦血管疾病、腫瘤和傳染病等疾病的發(fā)生發(fā)展有著一定的聯(lián)系。近年來，對miRNA的研究了解了腦卒中發(fā)病過程中的物質(zhì)代謝變化，為患者帶來新的希望，進一步為腦卒中的防治提供新的理論依據(jù)。本文就miRNA與缺血性腦卒中的研究現(xiàn)狀及進展綜述如下。

1 miRNA與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）的標志是動脈的粥樣硬化斑塊形成，是缺血性腦卒中最主要的病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化斑塊形成是包括單核巨噬細胞聚集、內(nèi)皮細胞損傷、脂質(zhì)沉著、吞噬以及炎性反應(yīng)等一系列的重要過程。內(nèi)皮細胞功能的失調(diào)直接能夠促進巨噬細胞對細胞外基質(zhì)的吞噬作用、聚集作用以及慢性炎癥反應(yīng)等情況的發(fā)生，與此同時也可以導(dǎo)致動脈粥樣硬化類疾病的發(fā)生，導(dǎo)致脂質(zhì)會在血管內(nèi)膜下發(fā)生一定的沉積，進而形成粥樣性的斑塊生成。

目前，有非常多的研究顯示內(nèi)皮細胞的功能障礙可由miRNA來進行調(diào)控。Zernecke等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)皮細胞的miR-126的表達可以通過加強修復(fù)來降低動脈粥樣硬化的效果。內(nèi)皮祖細胞可以演變成機體的內(nèi)皮細胞，即其是前體細胞。Sabatel等[3]通過研究生成體外血管時，發(fā)現(xiàn)抑制RhoB的表達，能夠抑制相關(guān)管腔的生成以及內(nèi)皮細胞的遷移作用，負性調(diào)控血管生成細胞中的miRNA-21。Qin等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，利用內(nèi)皮細胞的凋亡，miR-lct-7c抑制Bcl-xl的表達，使得Bcl-xl表達下調(diào)，反而參與到促進動脈的粥樣硬化形成。

通過增殖、分化和成熟，內(nèi)皮細胞可以對機體受損的血管進行一定的修復(fù)，依次來發(fā)揮改善內(nèi)皮功能的作用。研究結(jié)果提示，在有冠心病的患者機體內(nèi)皮祖細胞中的miR-221和222二者的表達明顯高于正常人的表達，但其內(nèi)皮祖細胞的數(shù)目卻明顯降低[5]。在應(yīng)用了阿托伐他汀類降脂藥物治療后，觀察到其能夠使得其明顯下調(diào)細胞中這兩種miRNAs的表達，這也提示了miR-221以及miR-222都能夠參與到動脈粥樣硬化性斑塊的形成以及患者血脂調(diào)節(jié)的變化[6-7]。與此同時，Albinsson等[8]研究結(jié)果顯示，在患有動脈粥樣硬化的患者中，存在miR-126、miR-221和miR-92a等由內(nèi)皮祖細胞生成相關(guān)基因調(diào)節(jié)失控的現(xiàn)象。

有研究提示，通過降低小鼠細胞中miRNA-92a的表達可以阻礙小鼠下肢缺血后的內(nèi)皮細胞血管的生成，有助于小鼠下肢血管的再生以及相關(guān)功能的恢復(fù)[9]。laconetti等[10]進一步研究了關(guān)于在血管損傷后重塑的miR-NA-92a表達的作用，提示若要降低小鼠內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，需要促進該細胞的miRNA-92a表達。他們在小鼠體內(nèi)使用拮抗劑抑制miRNA-92表達，可以顯著提高球囊損傷后造成的小鼠血管內(nèi)膜增生以及減少支架植入術(shù)的發(fā)生率，與此同時，對其抑制也可以增強小鼠損傷后頸動脈的再內(nèi)皮化過程，從而達到減少血管受損后造成的再狹窄。

2 miRNA與機體的炎癥反應(yīng)

研究顯示，在患者腦組織缺血導(dǎo)致的損傷出現(xiàn)后干擾素-β及TNF-α都是與miR-155相關(guān)的調(diào)控靶點。而在血液及腦組織中，miR-155的表達水平有所降低。TNF-α同干擾素-β一樣，都能誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生一些炎性因子，在缺血性腦卒中疾病發(fā)生后，腦組織中的炎性細胞會有增多的現(xiàn)象，所以推測miR-155可能是炎性介質(zhì)的靶點之一[14-15]。

此外，miR -21在維持T淋巴細胞的正常效應(yīng)階段具有相當(dāng)重要的作用，也在組織炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮了十分重要的調(diào)控作用[16]。Ge等[17]還發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷性大鼠腦組織中miR-21-5p的表達增加。研究表明miR-21-5p可以利用調(diào)節(jié)細胞的相關(guān)凋亡因子來保護大腦的細胞，通過Akt信號表達的調(diào)節(jié)，進而達到抑制細胞凋亡的目的。另一方面，miR-21-5p通過調(diào)節(jié)炎性細胞因子以及NF-κB的表達來抑制炎癥[17]。Carloni等[18]還發(fā)現(xiàn)細胞中的miR146a、miR34a和miR-126也參與了腦損傷后的炎癥反應(yīng)。這些都能提供了理論支持和新的治療思路去控制腦損傷炎癥反應(yīng)和減輕炎癥導(dǎo)致的血管和神經(jīng)損傷。

3 miRNA與細胞凋亡

在缺血性腦卒中疾病發(fā)生后，患者的腦組織會發(fā)生缺血缺氧的情況，機體也會產(chǎn)生大量的活性氧等一些氧化性高的物質(zhì)從而誘導(dǎo)該神經(jīng)細胞凋亡。細胞的凋亡發(fā)生可以通過腫瘤抑制基因-P53來誘導(dǎo)。Braun等[19]的研究提示P53能夠誘導(dǎo)基因miR-215、miR-192和miR -194的表達增加，從而導(dǎo)致一些相關(guān)細胞的凋亡。相關(guān)研究顯示MMP-13靶基因誘導(dǎo)軟骨細胞凋亡，該基因可以通過miR-34a調(diào)節(jié)，提示了miR-34a不僅影響腦卒中發(fā)病后炎癥反應(yīng)的發(fā)生，也很有可能影響神經(jīng)細胞的凋亡[21]。

Yin等[20]研究顯示，再灌注大腦中動脈在已經(jīng)閉塞的動物模型中，對大鼠皮質(zhì)的miRNAs表達變化進行檢測，在大鼠腦組織缺血受到損傷后，miR-497的表達明顯上調(diào)，在對大鼠注入一定劑量的antagomir -497后，腦梗死的面積發(fā)生了相對減少。與此同時，研究人員也在體外進行缺氧缺糖處理小鼠的N2A細胞，并且對該細胞的miRNAs表達情況進行檢測，結(jié)果提示升高miR-497的表達可以抑制bcl-2/bcl-w的表達，引起腦組織細胞的凋亡。

4 miRNA與腦水腫

缺血性腦卒中患者在病程發(fā)展過程中會出現(xiàn)腦水腫等一些的病理性改變，是常見并發(fā)癥。細胞膜上存在水通道蛋白（AQP），可以在細胞膜上形成“孔道”來達到控制細胞水進或出的目的。Scpramaniam等[23]的研究結(jié)果顯示，大腦組織中存在含量比較豐富的水通道蛋白1、4、9，是血管源性腦組織水腫的直接原因。miRNA可參與調(diào)控如AQP和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等表達，腦水腫的形成與這些細胞因子有著非常密切的關(guān)系。Vcrsican是一種蛋白聚糖，可以組成細胞外基質(zhì)，是重要的硫酸軟骨素。miR-132和miR-664這兩個miRNAs的靶基因是基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP9），在急性腦缺血后的表達會明顯減少，使靶基因MMP9的表達上調(diào)，引發(fā)腦水腫。miRNA與MMPs可降解ECM，由于破壞了ECM的完整性，反而引起患者腦水腫的發(fā)生，這是由于其使血腦屏障的通透性增大。MMP9與腦水腫關(guān)系密切，尤其是缺血性腦卒中后導(dǎo)致的腦水腫。Wang等[22]研究提示，要維持ECM的完整性，減輕腦水腫的發(fā)生則需要控制細胞miR-143的表達，進而抑制vcrsican mRNA的表達，最后達到抑制ECM合成的目的。為了保護大腦細胞，需減輕腦組織的水腫，可利用miR-320a來下調(diào)AQPI和AQP4的表達，減輕組織液在腦細胞內(nèi)的積累，從而起到保護作用。Scpramaniam等[25]利用miRNA檢測Re-gRNA軟件檢測出miR-130a、-939、-1280、-152、-668等34種不同miRNA均可結(jié)合AQP4轉(zhuǎn)錄上的啟動子，進行轉(zhuǎn)錄。研究提示，要穩(wěn)定組織液在腦細胞的進出，增加腦組織中AQP4的含量需抑制miR-130a的表達，從而減少腦水腫的發(fā)生。

Lim等[24]的研究以大鼠為研究對象，對大鼠大腦中動脈閉塞后形成腦缺血水腫的情況進行研究，也得出同樣的結(jié)論。研究顯示AQPI和AQP4的表達明顯增加，而此時miR-320a的表達明顯下調(diào)。腦組織中含量最豐富的是AQP- 4，作為其中的AQP。

5 miRNA與腦缺血再灌注損傷

缺血后的血流再灌注，在一些特殊的情況下可能會導(dǎo)致機體組織損傷加重或者產(chǎn)生一些功能障礙，恢復(fù)血流灌注造成的這種有害情況稱為缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）。缺血導(dǎo)致腦卒中發(fā)生后，機體大腦組織會被中斷供血，盡快及時地對缺血部分腦組織恢復(fù)供血循環(huán)，可以給缺血的腦組織提供細胞代謝所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，再重新獲得氧氣供應(yīng)，同時，能及時清除腦細胞缺氧時產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物，對大腦組織的恢復(fù)有十分重要的意義。

缺血再灌注損傷主要是腦組織中的白細胞增多阻塞毛細血管，細胞產(chǎn)生的一系列毒性物質(zhì)可以破壞細胞內(nèi)線粒體的結(jié)構(gòu)，繼而導(dǎo)致功能也受損，細胞內(nèi)出現(xiàn)鈣超載現(xiàn)象。細胞內(nèi)高能磷酸化合物缺乏是由氧自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致的，從而影響了細胞能量代謝。近來對miRNA的研究逐漸增多，miRNA是十分重要的基因水平調(diào)控因子，提示目前對腦缺血再灌注損傷的研究已經(jīng)提升到了基因分子水平。相關(guān)研究顯示，在胎鼠對其大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元先進行氧糖剝奪處理，與此同時也對體外的星形膠質(zhì)細胞先進行氧糖剝奪處理60 min后，將該細胞放置在正常的氧糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)，對其進行缺血再灌注的相關(guān)實驗操作處理。最后分別檢測兩種細胞的miRNAs在不同時間表達變化的情況。結(jié)果提示，初級神經(jīng)元細胞中的miR-21在24 h后上調(diào)2倍，但在6 h后，miR-29b上調(diào)2倍，24 h后上調(diào)1倍。星形膠質(zhì)細胞中的miR-21以及miR-29b 12 h后表現(xiàn)為上調(diào)，與此同時-107、miR-306、-137的表達也出現(xiàn)不同程度的改變[27]。

Jeyaselan等[26]利用基因芯片技術(shù)檢測大鼠腦缺血1 h后，進行再灌注24、48 h的大鼠腦組織及其血中miRNA的表達。結(jié)果顯示，大鼠進行再灌注24 h后，血漿中miR-103與miR-107表達明顯減少，而miR-290、-19b、-292-5p的表達均表現(xiàn)出不同程度的升高，結(jié)果還顯示，在再灌注24 h后，有10種不同的miRNA在血漿和腦組織中表達和變化呈一致的趨勢。而腦組織的檢測中發(fā)現(xiàn)32種miRNAs有可能與急性腦缺血性損傷病理生理過程有關(guān)，他們的表達均發(fā)生了不同程度的變化。Yin等[28]對小鼠的大腦中動脈閉塞后進行再灌注，發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，小鼠大腦皮質(zhì)的miR-497表達有明顯的升高。檢測小鼠經(jīng)過體外缺氧缺糖處理的N2A細胞的miRNAs表達，發(fā)現(xiàn)miR-497的表達有明顯增高。提示細胞miR-497表達的增加不僅受體內(nèi)缺血性刺激的影響，體外的缺血性刺激也能夠引起。近年來，國內(nèi)也有許多學(xué)者通過線栓法對大鼠大腦中動脈建立阻塞模型，來研究腦缺血再灌注損傷與miRNA的關(guān)系，在中動脈缺血1.5 h后，進行再灌注24 h。檢測大鼠腦皮質(zhì)中miRNA表達的變化，結(jié)果顯示miR-27a、-153、-129等miRNAs表達均上調(diào)，而miR-20a、-320、-190、-195、-191、-23b等在內(nèi)的27個miRNAs表達下調(diào)[29]。

6 miRNA與動物研究

在嚙齒類動物的全腦或局灶性腦缺血方面的模型是在動物研究方面進展最迅速的。因為大鼠與人類腦血管解剖結(jié)構(gòu)較為相似，而且臨床上患者缺血性腦卒中的多發(fā)部位幾乎位于大腦中動脈供血區(qū)，阻斷大鼠大腦中動脈形成的模型由于重復(fù)性較好，制備的缺血部位十分穩(wěn)定，模型成功率相當(dāng)高，被國內(nèi)外學(xué)者認為是最為理想的局灶性腦缺血的動物模型。該模型能得到國內(nèi)外學(xué)者的高度認可，其能十分準確地控制腦缺血和再灌注的時間，并能應(yīng)用于腦缺血的實驗研究當(dāng)中。

在以小鼠為對象的探討microRNA-146a/b（miR-146a/b）在急性缺血性卒中調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞（EPCs）功能的研究中，提示MiR-146a/b可以下調(diào)TRAF6和IRAK1表達，促進EPCs的增殖，遷移和血管生成能力，對于急性缺血性卒中患者的恢復(fù)極其重要。

7 imRNA的臨床試驗進展

缺血性腦卒中在發(fā)病后72 h內(nèi)收集58例患者的血液樣本，用來測定缺血性腦卒中患者的RNA水平，以了解其RNA變化情況。在發(fā)病后的3個月內(nèi)，使用改良Rankin量表同美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NI HSS）對患者進行疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后評估。Wang等[30]的實驗結(jié)果顯示，與對照組比較，在卒中患者血液中miRNA-29b的表達有明顯的下調(diào)，RNA含量與NIHSS評分成負相關(guān)，RNA含量與患者腦梗死面積也成負相關(guān)。提示患者的miRNA-29b含量越高，其預(yù)后可能越好[30]。通過對急性缺血性腦卒中31例患者的研究顯示，急性缺血性腦卒中患者中miRNA-124和miRNA-9的表達下調(diào)，患者起病24 h內(nèi)血中miRNA-124和miRNA-9水平與患者腦梗死的面積也成負相關(guān)。提示這兩個RNA可能會成為預(yù)測患者預(yù)后的新指標，幫助臨床醫(yī)生預(yù)測患者的預(yù)后。Wang等[32]對79例缺血性卒中患者進行的一項研究顯示，在大動脈粥樣硬化性卒中和小動脈閉塞性卒中患者循環(huán)血中，miRNA-223表達水平升高更為明顯。血中miRNA-223的含量與患者的NIHSS評分成負相關(guān)。miRNA-223可能通過將IGF-1等一些生長因子上調(diào)，從而在卒中疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用。Huang等[31]觀察了缺血性卒中患者中的hsa-miRNA-499、 hsa-miRNA-146a等基因的多態(tài)性，結(jié)果顯示，miRNA-146a/rs2910164與空腹血糖和血脂水平會顯著增加中國人群缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險，在卒中的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。

8小結(jié)

缺血性腦卒中在目前全球發(fā)病率正呈現(xiàn)迅速上升的趨勢，臨床上對于該疾病的診斷僅針對相關(guān)影像學(xué)和疾病臨床癥狀方面的檢查。miRNA的發(fā)現(xiàn)提供了一個全新的視角，用以理解患者缺血性腦卒中關(guān)于基因調(diào)控的作用，取得了重大進展，人們對于該疾病的發(fā)生、發(fā)展有了進一步的認識。對患者腦水腫、缺血再灌注損傷和動脈粥樣硬化等方面的影響可能由于miRNA廣泛參與缺血性腦卒中的疾病發(fā)生、病程發(fā)展。外周血中均存在一些穩(wěn)定的miRNA，已被許多研究所證明[33-34]。另外的一些研究提示，在大鼠腦缺血24 h后的血漿中可以檢測出miR-124a表達明顯增高[35-36]。

然而，機體中的miRNA是一個復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)，是利用機體中各種繁雜的信號通路來實現(xiàn)對機體各個系統(tǒng)進行的一系列調(diào)控。目前，就關(guān)于miRNA與腦卒中疾病的研究仍不多。相關(guān)研究顯示，大鼠在局灶性腦缺血7 d后，腦室神經(jīng)祖細胞中的miR-124a表達下調(diào)。在機體缺血后的腦室管膜下區(qū)導(dǎo)入mir-124a的生物模擬物到神經(jīng)祖細胞中，達到腦保護作用[40-42]。若模擬相關(guān)特異性miRNA進行新藥研發(fā)，研究缺血性腦卒中很有可能使其成為新的缺血性腦卒中的血液標志物與新的藥物靶標，給缺血性腦卒中患者的治療方法帶來新的啟發(fā)，并能協(xié)助早期診斷以及進行預(yù)后評估。腦組織中的miRNA表達有一定程度的變化，雖被眾多研究所證實，但其引起疾病發(fā)生發(fā)展的機制仍不十分明確，還需要今后有更多的研究來闡明缺血性腦卒中疾病中miRNA表達的作用。另外，miRNA的表達跟缺血性腦卒中疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系仍需更進一步地深入研究，而且尚缺乏相關(guān)大樣本的研究數(shù)據(jù)支持，關(guān)于miRNA調(diào)控的信號通路有待今后研究的進一步明確。

綜上所述，miRNA作為一種新的標志用于臨床疾病診斷和疾病治療，會越來越得到醫(yī)學(xué)研究人員的青睞，今后的研究有待更進一步了解對其在疾病關(guān)系中發(fā)揮的作用以及更深入闡明其發(fā)揮作用的原理，這可能為今后治療腦缺血、腦卒中等疾病帶來新的思路。

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（收稿日期：2018-03-30 本文編輯：閆 佩）