運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬及其機(jī)制的研究進(jìn)展*

孟昀晨 張 蒙 彭峰林

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運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬及其機(jī)制的研究進(jìn)展*

孟昀晨 張 蒙 彭峰林

（廣西師范大學(xué)體育學(xué)院，廣西 桂林 541006）

文章對(duì)運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。自噬是一種溶酶體降解途徑，可維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)促進(jìn)細(xì)胞生存。心肌細(xì)胞作為一種高度分化的終末細(xì)胞，其再生能力有限，因此心肌細(xì)胞自噬對(duì)于心臟的生理功能具有重要意義。研究表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌自噬具有一定的調(diào)控作用，其分子機(jī)制非常復(fù)雜且高度保守。

心肌；自噬；能量代謝；氧化應(yīng)激

自噬（autophagy）一詞源于古希臘語(yǔ)，意思是自我（auto）吞食（phagy）[1]。自噬廣泛存在于真核細(xì)胞中，其主要作用是降解并回收受損細(xì)胞器和更新長(zhǎng)壽命蛋白，并利用其降解的產(chǎn)物為細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育提供能量和重新構(gòu)建細(xì)胞結(jié)構(gòu)。自噬不僅是一種正常生理現(xiàn)象，還是細(xì)胞防御不良狀態(tài)的一種保護(hù)機(jī)制[2]。多種不良狀態(tài)能引起細(xì)胞自噬程度的變化，如：缺氧、能量和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足、胞內(nèi)離子濃度改變、氧化應(yīng)激等。心臟中，心肌細(xì)胞自噬對(duì)于保護(hù)心臟基本功能極為重要，心肌細(xì)胞的過(guò)度自噬或自噬水平不足均可引發(fā)心臟疾病[3]。有研究表明，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌自噬水平的提高，對(duì)心臟疾病有潛在的治療效果，但不同強(qiáng)度和周期的運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌自噬影響不同，其調(diào)節(jié)機(jī)制存在多種假設(shè)。本文主要綜述了不同強(qiáng)度和周期運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌自噬的調(diào)控作用及其可能的機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬的研究提供新的思路。

1 細(xì)胞自噬

根據(jù)細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到溶酶體內(nèi)的途徑不同, 哺乳動(dòng)物細(xì)胞自噬可分為巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-medi ated autophagy, CMA)三種主要途徑[4]，人的細(xì)胞中最常見的自噬類型為巨自噬，故下文所講的自噬都是巨自噬。自噬包括生理?xiàng)l件下的基礎(chǔ)型自噬和應(yīng)激條件下的誘導(dǎo)型自噬。誘導(dǎo)型細(xì)胞自噬的過(guò)程一般分成四個(gè)步驟：1.自噬誘導(dǎo)、2.自噬體形成、3.自噬溶酶體形成、4.內(nèi)容物降解[5]。

自噬的過(guò)程受多種蛋白復(fù)合物和多條信號(hào)通路的調(diào)控[6]。當(dāng)下研究最廣泛且最重要的蛋白是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，分子量為289KDA，其介導(dǎo)細(xì)胞能量代謝以及氧化應(yīng)激等。mTOR由兩種多蛋白復(fù)合物構(gòu)成，mTOR復(fù)合物1(mTORC1)和，mTOR復(fù)合物2(mTORC2)[7-9]，兩種亞型調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的方向不同。mTORC1的激活對(duì)自噬起抑制作用，而mTORC2激活可誘發(fā)細(xì)胞自噬[2]。與細(xì)胞自噬有關(guān)的多條信號(hào)通路都是通過(guò)抑制mTORC1的激活從而來(lái)提高細(xì)胞自噬水平的。如：AMPK信號(hào)通路，由于ATP缺乏而AMP大量堆積，蛋白激酶（AMPK）活性被提高，AMPK的活化又抑制了mTORC1的活性，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞自噬。此外mTOR信號(hào)與能量代謝與氧化應(yīng)激之間存在復(fù)雜的關(guān)系，因此自噬與能量代謝與氧化應(yīng)激之間存在復(fù)雜的相互作用[10]。

2 運(yùn)動(dòng)與心肌細(xì)胞自噬

眾所周知，心肌細(xì)胞是一種長(zhǎng)壽命分裂后期細(xì)胞，其分化和再生能力很有限[11]。細(xì)胞自噬能降解受損的細(xì)胞器，其中受損的線粒體會(huì)放出促凋亡因子，因此細(xì)胞自噬可以減少凋亡發(fā)生[12-13]。心肌細(xì)胞富含線粒體，多種應(yīng)激條件會(huì)引起線粒體損傷從而引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，因此心肌細(xì)胞自噬對(duì)于保護(hù)心臟生理功能具有重要意義[14-15]。心肌細(xì)胞自噬還能降解異常蛋白，產(chǎn)生氨基酸和游離脂肪酸，供以細(xì)胞的發(fā)育與重建。此外，心肌細(xì)胞自噬降解受損的細(xì)胞器和異常蛋白質(zhì)后能在缺氧的條件下產(chǎn)生ATP，為心臟功能，維持心肌能量代謝。

研究表明，運(yùn)動(dòng)中心肌發(fā)生相對(duì)缺血，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和能量供應(yīng)不足，心肌細(xì)胞通過(guò)提高自噬水平，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬的研究并不是很多，主要集中在不同運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)周期對(duì)心肌細(xì)胞自噬的影響；有關(guān)運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白的研究主要集中在LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、Beclin1、Atg5、Atg7、Atg9等。Atg5、Atg7、Atg9均參與自噬溶酶體膜的形成，LC3、Beclin1是自噬發(fā)生的兩種重要的蛋白。

Salminen等[16]的研究發(fā)現(xiàn)急性劇烈運(yùn)動(dòng)可提高自噬活性，自噬反應(yīng)可能降解損傷的線粒體，為運(yùn)動(dòng)后的細(xì)胞提供能量以發(fā)育與重建的物質(zhì)基礎(chǔ)。Lira VA等[17]研究發(fā)現(xiàn)，4周跑步訓(xùn)練可以增加基底自噬流量，上調(diào)LC3-Ⅱ、Beclin1的表達(dá)水平，也使LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值升高。馬曉雯、常蕓等[18]研究也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期中強(qiáng)度的耐力訓(xùn)練可以使心肌細(xì)胞產(chǎn)生良好的適應(yīng)，提高了Beclin1、LC3的蛋白和基因表達(dá)，適當(dāng)提高心肌細(xì)胞的自噬水平。

但Feng等[19]在2011年的研究表明，過(guò)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以誘導(dǎo)Beclin1、Atg7、LC3的蛋白和基因表達(dá)顯著增加，由此推斷過(guò)度訓(xùn)練異常提高了心肌細(xì)胞自噬水平，心肌細(xì)胞內(nèi)大量細(xì)胞器和蛋白被降解，引起細(xì)胞失活。馬曉雯、常蕓等[18]對(duì)8周齡大鼠進(jìn)行了為期16周，速度28m/min，10。坡度的大強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期大強(qiáng)度耐力訓(xùn)練會(huì)導(dǎo)致心肌纖維受損，自噬體異常增多，Beclin1、LC3過(guò)度表達(dá)的現(xiàn)象。

此外，Tam BT等[20]對(duì)兩月齡的大鼠進(jìn)行了為期5個(gè)月的經(jīng)常性運(yùn)動(dòng)鍛煉，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌的自噬流量并沒有提高，但LC3-Ⅱ的儲(chǔ)備量卻自適應(yīng)的增加了。這表明，可能長(zhǎng)期小強(qiáng)度習(xí)慣性的運(yùn)動(dòng)可以在不上調(diào)心肌細(xì)胞自噬流量的情況下提高心肌細(xì)胞對(duì)自噬的耐受性，從而增強(qiáng)心肌功能。賈紹輝等[21]對(duì)小鼠做了短期運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)小鼠心肌細(xì)胞自噬造成的影響的比較，短期運(yùn)動(dòng)既上調(diào)心肌細(xì)胞凋亡程度，又提高了自噬水平，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)提高了心肌細(xì)胞自噬水平但卻抑制了凋亡的程度。

綜上所述，在運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度方面，適宜運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的訓(xùn)練可以通過(guò)適度上調(diào)心肌細(xì)胞自噬，從而降解心肌胞質(zhì)內(nèi)的損傷細(xì)胞器和異常蛋白，進(jìn)而提高心肌細(xì)胞代謝能力，有利于保護(hù)心肌正常的能量代謝和收縮功能；但是運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度過(guò)大會(huì)引起心肌自噬水平的過(guò)度上調(diào)，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。在運(yùn)動(dòng)周期方面，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)上調(diào)心肌細(xì)胞自噬水平，保護(hù)心肌，而短期運(yùn)動(dòng)在上調(diào)自噬的同時(shí)也引起了心肌細(xì)胞凋亡，造成了心肌損傷。

3 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬的機(jī)制

3.1 能量代謝機(jī)制

運(yùn)動(dòng)引起心肌細(xì)胞內(nèi)ATP含量降低，而AMP大量堆積，AMP/ATP的比值上調(diào)，從而增強(qiáng)AMP蛋白激酶(AMPK)的活性 ,AMPK有高效的自噬激活效果，其活性受磷酸化調(diào)節(jié)[22]。AMPK的激活與自噬水平之間存在多種聯(lián)系：1.AMPK的激活直接影響mTORC1的活化水平，從而引起心肌自噬水平的上調(diào)；2.AMPK的激活活化了結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體2（TSC2），導(dǎo)致mTOR活性下降，從而提高心肌細(xì)胞自噬水平；3. AMPK還可通過(guò)提高p27蛋白的活性影響心肌細(xì)胞自噬水平[2]；4. AMPK的激活也可以通過(guò)活化真核細(xì)胞延伸因子-2（eEF2）促進(jìn)自噬[23]。心肌細(xì)胞自噬過(guò)程中，心肌胞質(zhì)內(nèi)的廢棄物被降解，產(chǎn)生游離脂肪酸和氨基酸，而后通過(guò)三羧酸循環(huán)生成ATP，給心臟供能[24]。

3.2 氧化應(yīng)激機(jī)制

氧化應(yīng)激是氧自由基增加和抗氧化防御不足所引起的自由基生成和消除之間的不平衡，其對(duì)細(xì)胞代謝產(chǎn)生多重負(fù)面影響。氧化應(yīng)激與mTOR信號(hào)之間存在復(fù)雜的關(guān)系，從而調(diào)節(jié)自噬[10]。運(yùn)動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，心肌細(xì)胞內(nèi)ROS含量升高，細(xì)胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生大量ROS引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，線粒體膜電位（MMP）大幅下降，進(jìn)而引起線粒體分解以及泛素-蛋白連接酶Parkin聚積，促使線粒體外膜上的蛋白泛素化，引發(fā)受損線粒體自噬[25]，因此ROS的產(chǎn)生能夠誘導(dǎo)心肌胞內(nèi)線粒體的自噬。自噬還能促進(jìn)過(guò)氧化氫酶的降解引起H2O2積聚，細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起心肌細(xì)胞的過(guò)度自噬，最終誘發(fā)自噬性的細(xì)胞壞死[26]。ROS引起的氧化應(yīng)激可直接誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)自噬體的形成，如，H2O2能氧化自噬相關(guān)蛋白Atg4的一個(gè)半胱氨酸殘基，降低半胱氨酸蛋白酶的活性，促使自噬體形成[27]。此外，過(guò)量運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)受損線粒體釋放過(guò)量ROS和細(xì)胞色素c等促凋亡因子，直接引發(fā)細(xì)胞凋亡。

3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress）

運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心肌缺氧、能量缺乏等，會(huì)使心肌細(xì)胞產(chǎn)生錯(cuò)誤折疊蛋白積聚于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而后細(xì)胞將啟動(dòng) “未折疊蛋白反應(yīng)”（UPR），來(lái)減輕ER stress。聚積的錯(cuò)誤折疊蛋白同時(shí)激活了真核轉(zhuǎn)錄起始因子2（eIF2α），eIF2α的活化可提高部分自噬相關(guān)蛋白的活性，誘導(dǎo)自噬體的產(chǎn)生[27]。eIF2α變異或Atg5敲除均可增長(zhǎng)錯(cuò)誤折疊蛋白積聚數(shù)量，并導(dǎo)致自噬水平下降。但是ER stress和細(xì)胞自噬間的聯(lián)系最近幾年才相繼被報(bào)道，其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[28]。

3.4 其他內(nèi)源性機(jī)制

心肌在運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的缺血、缺氧條件下，Bnip3含量上升，Bnip3主要分布于線粒體外膜上[29-30]。Bnip3 是一種強(qiáng)效的自噬誘導(dǎo)劑，它可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并活化Beclin1，募集自噬相關(guān)蛋白（Atg），形成前自噬泡（Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合體），并募集微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（LC3）到分隔膜，形成自噬體[31-32]。已有研究表明，HIF-1α和FoxO3a是兩個(gè)已知的影響B(tài)nip3表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，耐力運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)骨骼肌和心肌細(xì)胞中Bnip3的表達(dá)，其表達(dá)的上調(diào)與HIF-1α有關(guān)，與FoxO3a無(wú)關(guān)，但運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的自噬與Bnip3上調(diào)之間仍存在未知的直接聯(lián)系[22]。

4 問(wèn)題與展望

綜上所述，運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)心肌自噬已被證實(shí)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌自噬對(duì)心臟起一定的保護(hù)作用，但運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度過(guò)大也會(huì)引起心肌自噬過(guò)度，從而導(dǎo)致心肌受損。近年來(lái)，運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，其機(jī)制的研究也越來(lái)越深入，主要從能量代謝、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方面入手，嘗試解釋運(yùn)動(dòng)是如何調(diào)控心肌自噬的，但有關(guān)運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬及其機(jī)制的研究仍然存在許多問(wèn)題有待解決。 如：運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌自噬水平的提高是否存在強(qiáng)度閾；在什么強(qiáng)度范圍內(nèi)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌自噬是有利的；同樣的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，短期訓(xùn)練與長(zhǎng)期訓(xùn)練對(duì)心肌自噬的調(diào)控是否有差異，以及產(chǎn)生差異的時(shí)間點(diǎn)；一次運(yùn)動(dòng)后，心肌自噬水平隨時(shí)間的變化情況；運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬的機(jī)制有多種說(shuō)法，但不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌自噬調(diào)控的機(jī)制是否一致，其又是如何發(fā)揮對(duì)心肌保護(hù)或損傷作用的等。對(duì)這些問(wèn)題的深入研究與探討，可以讓我們更加了解運(yùn)動(dòng)調(diào)控心肌自噬的機(jī)制，為臨床上運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療和預(yù)防自噬有關(guān)的心臟疾病提供理論依據(jù)。

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On the Research Progress in Exercise-regulated Myocardial Autophagy and Its Mechanism

MENG Yunchen, etal.

(Guangxi Normal University, Guilin 541006, Guangxi, China)

國(guó)家自然科學(xué)基金《運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)提高心肌缺血耐受性的自噬調(diào)控機(jī)制研究》，項(xiàng)目編號(hào)（31560291）；廣西師范大學(xué)廣西壯族自治區(qū)研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃《運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)大鼠心肌自噬的調(diào)控作用與機(jī)制》，項(xiàng)目編號(hào)（YCSW2017081）。

孟昀晨（1992—），碩士生，研究方向：運(yùn)動(dòng)生理學(xué)。

彭峰林（1969—），博士，教授，研究方向：運(yùn)動(dòng)與心血管生理。