枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停臨床療效及對(duì)血β-內(nèi)啡肽的影響

紀(jì)小藝吳 敏楊戎威 鐘文華 黃華飛

早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是早產(chǎn)兒的常見(jiàn)病，尤其在＜1500g早產(chǎn)兒中發(fā)生率超過(guò)50%，是指呼吸停止時(shí)間超過(guò)20s，或任何呼吸暫停并伴有皮膚紫紺或蒼白、肌張力減退或心動(dòng)過(guò)緩[1]，是新生兒重癥監(jiān)護(hù)中最常見(jiàn)的臨床問(wèn)題之一。持續(xù)時(shí)間超過(guò)20s的AOP通常伴有心動(dòng)過(guò)緩或血氧飽和度下降，可能會(huì)干擾大腦血流動(dòng)力，影響神經(jīng)發(fā)育[2]。目前，甲基黃嘌呤類藥物（氨茶堿和枸櫞酸咖啡因）是治療AOP的主要藥物。枸櫞酸咖啡因于2013年底在我國(guó)上市，并被批準(zhǔn)在應(yīng)用的同時(shí)進(jìn)行臨床安全性多中心評(píng)估。國(guó)內(nèi)已有研究[2]報(bào)道，枸櫞酸咖啡因的不良反應(yīng)及并發(fā)癥明顯低于氨茶堿。本研究通過(guò)對(duì)我院311例原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，旨在探討枸櫞酸咖啡因的療效及安全性，為廣泛臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年1月—2017年1月本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的診斷為原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒311例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患兒隨機(jī)分為兩組。氨茶堿組155例，中途退出及放棄治療5例，余150例；咖啡因組156例，中途退出及放棄治療3例，余153例；所有治療均簽署家屬知情同意書(shū)并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患兒的性別、出生體質(zhì)量、有無(wú)剖宮產(chǎn)、1、5、10min Apgar評(píng)分[3]、母親平均年齡、母親產(chǎn)前是否使用糖皮質(zhì)激素及母親孕期有無(wú)患絨毛膜羊膜炎、患兒出生后是否予肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）治療等一般情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）胎齡＜34周；（2）出生體質(zhì)量＜1500g；（3）符合《實(shí)用新生兒學(xué)》關(guān)于AOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)∶呼吸暫停時(shí)間＞20s，伴有心率減慢（＜100次/min）或者伴有青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）先天性呼吸道畸形，如Robin 綜合征、唇腭裂等；（2）生后重度窒息史；（3）嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征（需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣者）；（4）需要外科治療，如先天性膈疝、氣管食管瘺、臍膨出、腹裂等；（5）未控制的活動(dòng)性氣漏。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患兒均行心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)測(cè)，置于新生兒暖箱保暖，保持呼吸道通暢，并由訓(xùn)練有素的新生兒科護(hù)士觀察和記錄?？Х纫蚪M予枸櫞酸咖啡因注射液（規(guī)格：20mg/mL，批號(hào)16430，意大利凱西制藥公司），首劑20mg/kg（靜脈滴注，30min），24h后給予維持劑量5mg/（kg·d），1天1次靜脈滴注，呼吸暫停停止7d后停藥；氨茶堿治療組予氨茶堿注射液（規(guī)格：0.25mg/10mL，批號(hào)H32025188，常州蘭陵制藥有限公司），首劑5mg/kg，12h 后給予維持量 2mg/kg（靜脈滴注，30min）,每 12h靜脈滴注1次，呼吸暫停停止7d后停藥；在枸櫞酸咖啡因和氨茶堿用藥期間如有頻繁發(fā)作呼吸暫停，則可使用無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)的呼吸機(jī)輔助通氣，枸櫞酸咖啡因或氨茶堿在氣管插管后立即或繼續(xù)使用。如出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、高血糖、煩躁不安、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)減量，這些不良影響與劑量相關(guān)，必要時(shí)應(yīng)測(cè)定血漿藥物濃度。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 記錄患兒用氧時(shí)間、無(wú)創(chuàng)及有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、呼吸暫停發(fā)生頻率、支氣管肺發(fā)育不良（bonchopulmonary dysplasia，BPD）、顱內(nèi)出血（intercranial hemorrhage，ICH）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）的發(fā)生率及高血糖、心動(dòng)過(guò)速、腹脹、胃潴留、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)的發(fā)生率。治療前后采取患兒靜脈血2.5mL，采用放射免疫法測(cè)定血β-內(nèi)啡肽。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患兒治療后臨床療效比較 治療后，枸櫞酸咖啡因組用氧時(shí)間、無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間均顯著低于氨茶堿組（P＜0.05或P＜0.01），見(jiàn)表2。

3.2 兩組患兒治療后并發(fā)癥及不良反應(yīng)比較 枸櫞酸咖啡因組PDA、BPD、ROP、ICH四種疾病及高血糖、心動(dòng)過(guò)速、腹脹、胃潴留、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而 NEC 的發(fā)生率兩組無(wú)明顯差異（P＞0.05）；枸櫞酸咖啡因組患兒的住院費(fèi)用低于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組患兒的住院時(shí)間無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表 3、4。

表1 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒基本情況比較（±s）

表1 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒基本情況比較（±s）

注：Apgar：新生兒評(píng)分

組別咖啡因組氨茶堿組χ2/t P PS治療[例（%）]105（68.6）102（68.0）0.365 0.715例數(shù)153 150男嬰[例（%）]80（52.3）78（52.0）0.562 0.697出生體質(zhì)量（g）1238.0±142.0 1260.0±121.0-1.479 0.14剖宮產(chǎn)[例（%）]88（57.5）76（51.0）1.259 0.209 1min Apgar評(píng)分（分）6.2±1.4 6.3±1.4-0.36 0.719 5min Apgar評(píng)分（分）8.2±0.7 8.1±0.6 0.408 0.683 10min Apgar評(píng)分（分）8.2±0.6 8.3±0.6 0.531 0.596母親產(chǎn)前激素[例（%）]132（86.3）128（85.3）0.638 0.524母親平均年齡（歲）27.0±1.9 28.0±1.8 0.295 0.768母親絨毛膜羊膜炎[例（%）]10（6.5）12（8.0）0.441 0.659

表2 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒治療后臨床療效比較（h，±s）

表2 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒治療后臨床療效比較（h，±s）

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表3 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒并發(fā)癥比較[例（%）]

表4 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例（%）]

3.3 兩組患兒治療前后血β-內(nèi)啡肽水平比較 治療前，兩組患兒血β-內(nèi)啡肽水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，兩組患兒血β-內(nèi)啡肽的水平都有所降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后，枸櫞酸咖啡因組患兒的血β-內(nèi)啡肽水平顯著低于氨茶堿組（P＜0.05），見(jiàn)表 5。

表5 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒血中β-內(nèi)啡肽水平比較（±s）

表5 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒血中β-內(nèi)啡肽水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與氨茶堿組治療后比較，△P＜0.05

組別咖啡因組例數(shù)153氨茶堿組150治療前治療后治療前治療后β-內(nèi)啡肽（pg/mL）600.12±210.52 250.32±95.65*△615.90±215.40 420.55±190.88*

4 討論

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停是新生兒重癥監(jiān)護(hù)中最常見(jiàn)的臨床問(wèn)題之一，早產(chǎn)兒反復(fù)、長(zhǎng)時(shí)間的呼吸暫停發(fā)作會(huì)導(dǎo)致低氧血癥、缺血性腦損傷、呼吸衰竭、顱內(nèi)出血，甚至引起死亡[5]，所以，積極有效的治療早產(chǎn)兒呼吸暫?？梢悦黠@降低其傷殘率和病死率[6-7]。近十余年來(lái)，咖啡因使用的重要性越來(lái)越明顯，咖啡因被譽(yù)為新生兒醫(yī)學(xué)的“銀子彈”[8]。有關(guān)枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒的療效，國(guó)外進(jìn)行了多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[8-9]。Schmidt等[8]對(duì) 500～1250g 極低體質(zhì)量?jī)?，進(jìn)行了大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因除了能減少AOP，還能減少極低體質(zhì)量?jī)築PD的發(fā)生，減少動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）及需要手術(shù)干預(yù)的PDA發(fā)生，使呼吸機(jī)提前撤離。Patel等[10]研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因治療組患兒的BPD發(fā)生率及需要治療的ROP發(fā)病率，均明顯低于氨茶堿組。國(guó)內(nèi)近期也有研究[2，6-7]顯示枸櫞酸咖啡因在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停方面效果顯著優(yōu)于氨茶堿，且不良反應(yīng)低于氨茶堿。本研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因組用氧時(shí)間、無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間明顯低于氨茶堿組（P＜0.05），且明顯降低 BPD、PDA、ROP、ICH 的發(fā)生率（P＜0.05）。枸櫞酸咖啡因可降低BPD發(fā)生率，作用機(jī)制可能為咖啡因通過(guò)增強(qiáng)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)及膈肌的活動(dòng)，促進(jìn)利尿及擴(kuò)張支氣管改善肺功能；減少PDA，目前推測(cè)可能依賴于咖啡因的利尿作用及對(duì)前列腺素活性的拮抗作用；另外由于咖啡因能顯著降低早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)，減少低氧血癥的發(fā)生，是降低ICH、ROP發(fā)生率的可能因素，具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步探究。

枸櫞酸咖啡因和氨茶堿均屬于甲基黃嘌呤類藥物，氨茶堿通過(guò)增加中樞化學(xué)感受器對(duì)于CO2的敏感性，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷降解減少而增加其積累，從而對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生直接的興奮作用[11]。氨茶堿在治療新生兒原發(fā)性呼吸暫停上已得到認(rèn)同，但該藥副作用較多，血藥濃度安全范圍較窄（5～15mg/L），治療濃度與中毒濃度接近，所以，一旦過(guò)量很容易出現(xiàn)不良反應(yīng)和中毒現(xiàn)象，如心動(dòng)過(guò)速、惡心、煩躁不安、腹脹、胃潴留、血糖過(guò)高等[10，12-14]。枸櫞酸咖啡因?yàn)榉沁x擇性腺苷受體拮抗劑，其作用機(jī)制與氨茶堿類似，包括阻斷腺苷受體、刺激呼吸中樞、改善呼吸肌功能等[15]，其不良反應(yīng)較氨茶堿小，血藥濃度安全范圍廣（5～25mg/L），半衰期長(zhǎng)，維持量每日只需給藥1次，因此，目前國(guó)外已逐漸用咖啡因取代氨茶堿[9，16-17]。許景林等[7]研究表明，枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效優(yōu)于氨茶堿，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。本研究結(jié)果顯示，咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停時(shí)高血糖、心動(dòng)過(guò)速、腹脹、胃潴留、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于氨茶堿組，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致。

β-內(nèi)啡肽（β-EP）參與AOP的病理生理過(guò)程，Singh等[18]研究發(fā)現(xiàn)，和足月兒比較，早產(chǎn)兒臍血中β-EP水平明顯升高，β-EP可抑制呼吸中樞神經(jīng)，降低腦干對(duì)二氧化碳刺激的敏感性，減慢或抑制呼吸，造成AOP反復(fù)發(fā)作。國(guó)內(nèi)目前尚未有β-內(nèi)啡肽對(duì)早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停影響的相關(guān)研究，本研究結(jié)果顯示，治療后β-內(nèi)啡肽水平降低，咖啡因組患兒血中β-內(nèi)啡肽水平顯著低于氨茶堿組（P＜0.05），與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致，因此，β-EP水平變化的監(jiān)測(cè)有望成為治療早產(chǎn)兒原發(fā)性AOP發(fā)作的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因用于治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效顯著，且能夠在一定程度上降低相關(guān)并發(fā)癥、不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其對(duì)于新生兒遠(yuǎn)期影響的研究還需擴(kuò)大樣本，進(jìn)行多維度、多中心的前瞻性研究。