白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤、羥氯喹維持性治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效評(píng)價(jià)

鄭紅霞 汪 衛(wèi) 王 圳 陶筱娟 于健寧 張 雯 劉林昌 鄭敏威

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，以滑膜炎為特征的慢性破壞性關(guān)節(jié)炎，致殘率高，因此，達(dá)標(biāo)治療從而獲得疾病緩解或處于低疾病活動(dòng)度，減慢疾病的演變非常重要[1]。筆者使用白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤、羥氯喹治療RA，評(píng)價(jià)該聯(lián)合方案在維持RA疾病緩解方面是否存在優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2015年4月—2016年4月杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院門診和住院的RA患者82例，隨機(jī)分為對(duì)照組40例，治療組42例。兩組患者性別、平均年齡、平均病程、28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28CRP）[2]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署臨床研究知情同意書。

1.2 納入排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)／歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，同時(shí)符合以下條件：（1）DAS28CRP 評(píng)分≥2.7分；（2）病程＜2 年；（3）并符合以下任意 1 項(xiàng)：a 初診受試者；b曾經(jīng)使用過(guò)抗風(fēng)濕藥業(yè)（DMARDS）藥物，但已停藥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：有冠心病、近3個(gè)月有消化道出血、腎功能不全或其他重要臟器疾病的患者；治療期間有生育要求；血谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于正常值的患者；乙肝表面抗原陽(yáng)性患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療12周后，DAS28CRP評(píng)分仍≥2.7分者；治療中患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值3倍；不按常規(guī)隨診者。

表1 兩組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一般資料比較（±s）

表1 兩組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一般資料比較（±s）

注：DAS28CRP：28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分

組別對(duì)照組治療組P值例數(shù)40 42男8 5性別女32 37年齡（歲）45.78±20.44 42.92±20.65 0.672病程（月）13.75±5.65 12.88±7.40 0.714 DAS28CRP評(píng)分（分）4.32±1.05 4.27±1.37 0.064

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組患者予甲氨蝶呤片（MTX；上海信宜醫(yī)藥有限公司；批號(hào)036140707；規(guī)格：2.5mg/片）15mg每周1次；24h后口服葉酸片（天津力生制藥股份有限公司；批號(hào) 1409087；規(guī)格：5mg/片）10mg，每周1次；羥氯喹片（HCQ；上海中西藥業(yè)有限公司；批號(hào) 140918；規(guī)格：0.1g/片）0.2g，每日 2 次；入組時(shí)給予復(fù)方倍他米松針（上海先靈葆雅制藥有限公司；批號(hào) 2BBKAC4A01；規(guī)格：7mg/支）7mg肌肉注射1次，西樂(lè)葆膠囊（輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分裝；批號(hào)L17980TGP；規(guī)格：0.2g/粒）0.2g每日二次口服緩解關(guān)節(jié)炎癥，如果DAS28CRP＜2.7分西樂(lè)葆膠囊改為0.2g每日1次口服維持，DAS28CRP≤2.3分可停用。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用白芍總苷膠囊（寧波立華制藥廠有限公司；批號(hào)150108；規(guī)格0.3g/粒）第1周0.3g，每日3次，無(wú)明顯腹瀉（每日≤3次）第2周加量至0.6g，每日2次，第3周加至0.6g，每日3次維持，腹瀉者可以使用復(fù)合維素B片緩解。治療中根據(jù)疾病活動(dòng)情況給予調(diào)整西樂(lè)葆膠囊劑量，西樂(lè)葆膠囊使用在24周后均要停藥，其它治療藥物使用48周。

表2 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療48周臨床療效評(píng)價(jià)（±s）

表2 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療48周臨床療效評(píng)價(jià)（±s）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05；SJC：28個(gè)關(guān)節(jié)中腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)；TCJ：壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)；PGA：基于視覺(jué)模擬量表的自身病情總體評(píng)估；PhGA：醫(yī)師對(duì)患者病情總體評(píng)估；CRP：C反應(yīng)蛋白；DAS28CRP：28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分

組別對(duì)照組治療組P值例數(shù)23 29 SJC（個(gè)）1.51±1.02 1.43±0.98 0.42 TCJ（個(gè)）2.60±1.87 2.02±1.43 0.33 PGA（cm）2.89±1.13 1.01±0.90△0.04 PhGA（cm）1.27±1.52 1.76±1.04 0.38 CRP（mg/L）5.25±3.69 2.14±1.13△0.04 DAS28CRP（分）1.70±0.92 1.53±1.09 0.41

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 臨床療效評(píng)價(jià) 受培訓(xùn)的?？圃u(píng)估醫(yī)生分別在0、12、24、48周對(duì)兩組患者進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，包括患者28個(gè)關(guān)節(jié)中腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（SJC）、壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（TCJ）、基于視覺(jué)模擬量表（VAS）（0～10cm）的自身病情總體評(píng)估（PGA）[2]、醫(yī)師對(duì)患者病情總體評(píng)估[2]（PhGA）及C反應(yīng)蛋白（CRP，正常值0～3.3mg/L，免疫增強(qiáng)比濁法）數(shù)值。疾病活動(dòng)性得分DAS28CRP公式[2]：DAS28-CRP=0.56×SQRT（TJC28）+0.28×SQRT（SJC28）+0.36×In（CRP+1）+0.014×（VAS）+0.96，其中SQRT表示平方根，ln表示對(duì)數(shù)。區(qū)分疾病活動(dòng)度狀態(tài)的界值為：≤2.3分為“疾病緩解”，＜2.7分為“疾病低活動(dòng)度”，≥2.7分～≤4.1分為“疾病中活動(dòng)度”；＞4.1分為“疾病高活動(dòng)度”。

2.2.2 手關(guān)節(jié)高頻超聲檢查 所有檢查均由不知患者病情經(jīng)過(guò)培訓(xùn)固定的超聲科醫(yī)生完成。應(yīng)用高頻超聲，超聲探頭頻率8MHz，型號(hào)飛利浦IU22，結(jié)合彩色多普勒技術(shù)檢查RA患者雙手腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)。測(cè)量關(guān)節(jié)滑膜厚度的灰度等級(jí)（grey scale，GS）[4]：0 分為無(wú)滑膜增厚；1 分為輕度滑膜增厚；2分為中度滑膜增厚；3分為重度滑膜增厚；應(yīng)用彩色多普勒技術(shù)檢測(cè)滑膜內(nèi)血流能量多普勒（power doppler，PD）信號(hào)強(qiáng)弱并進(jìn)行半定量評(píng)分[4]：0分為無(wú)滑膜血流信號(hào)；1分為單一或孤立的血流信號(hào)；2分為交匯的血流信號(hào)；3分為血流信號(hào)超過(guò)滑膜面積一半。超聲評(píng)價(jià)總分通過(guò)計(jì)算所有異常關(guān)節(jié)的分?jǐn)?shù)得出。超聲影像緩解定義[4]：嚴(yán)格的影像學(xué)緩解 GS=0和 PD=0。

2.2.3 不良反應(yīng) 定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、CRP等常規(guī)檢查。記錄患者用藥不良反應(yīng)，包括藥物性肝損、胃腸道反應(yīng)、藥物過(guò)敏反應(yīng)等。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料使用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般情況比較 根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)，未按常規(guī)隨診剔除病例：對(duì)照組1例，治療組2例。因DAS28CRP評(píng)分≥2.7分剔除病例：12～24周（包括24周）對(duì)照組3例，治療組2例，兩組剔除病例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。24～48周（不包括 24周）對(duì)照組10例，治療組3例，剔除病例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因不良反應(yīng)剔除病例：對(duì)照組 3例，2例因肝損傷藥物護(hù)肝無(wú)效停藥，1例因服藥后有消化道癥狀胃痛停藥；治療組6例，5例出現(xiàn)消化道癥狀胃痛、腹脹、腹瀉停藥，1例因肝損傷超過(guò)正常值3倍停藥，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。最終完成病例數(shù)：對(duì)照組23例，治療組29例。

3.2 兩組RA患者臨床療效比較 治療48周評(píng)估兩組SJC、TCJ、PhGA及DAS28CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而治療組 PGA、CRP 較對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

3.3 兩組RA患者48周臨床緩解率和超聲緩解率比較 兩組臨床緩解率對(duì)照組34.8%，治療組48.3%，緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。超聲評(píng)價(jià)GS及PD評(píng)分兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），超聲緩解率對(duì)照組4.3%，治療組27.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 3。

3.4 不良反應(yīng)事件 對(duì)照組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高6例，治療組2例。消化道不適癥狀，對(duì)照組1例，治療組5例。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療48周臨床緩解和超聲檢查結(jié)果比較

4 討論

RA的臨床疾病活動(dòng)度評(píng)估方法，主要依靠臨床病情評(píng)估指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查，療效評(píng)價(jià)目前運(yùn)用較多的有DAS28CRP[2]。有研究[5]發(fā)現(xiàn)由于RA的臨床緩解不能代表影像學(xué)進(jìn)展的緩解，因此聯(lián)合影像學(xué)評(píng)估RA是否真正得到控制非常重要。近幾年發(fā)現(xiàn)超聲檢查可以無(wú)放射性、簡(jiǎn)便敏感的客觀評(píng)估關(guān)節(jié)炎性病變及結(jié)構(gòu)損傷[6]?；谝陨险J(rèn)識(shí)，本研究使用臨床疾病活動(dòng)度評(píng)估方法DAS28CRP結(jié)合超聲影像學(xué)評(píng)價(jià)白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤、羥氯喹治療RA患者的療效。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療24周停用西樂(lè)葆后，因DAS28CRP評(píng)分≥2.7分而剔除病例數(shù)對(duì)照組較治療組多（P＜0.05），提示白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤、羥氯喹三藥聯(lián)合治療RA較兩藥聯(lián)合在維持臨床緩解或疾病處于低活動(dòng)度方面存在優(yōu)勢(shì)。在48周結(jié)束后雖然評(píng)估兩組SJC、TCJ、PhGA及DAS28CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,但 PGA、CRP 治療組較對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），雖然我們?cè)谟^察過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，使用白芍總苷出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)癥狀如腹脹、腹瀉的患者會(huì)比較多，但如果患者能夠耐受使用白芍總苷，臨床癥狀改善的自我感覺(jué)會(huì)更好，從而可能會(huì)提高患者的生活質(zhì)量和依從性。為了減少白芍總苷帶來(lái)的胃腸道反應(yīng)，我們?cè)谘芯吭O(shè)計(jì)中讓患者從小劑量口服逐漸加量，并聯(lián)用復(fù)合維生素B治療，能夠起到降低胃腸道反應(yīng)的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組臨床緩解率改善無(wú)差別（P＞0.05），但兩組超聲緩解率均要比臨床緩解率低，這與其它文獻(xiàn)報(bào)道[5]結(jié)果一致，而治療組能夠較對(duì)照組更好的達(dá)到超聲緩解（P＜0.05），提示三藥聯(lián)合能夠更好的控制關(guān)節(jié)炎癥，延緩關(guān)節(jié)破壞進(jìn)程。

白芍總苷是中藥白芍的提取成分，用于RA的治療安全可靠，有較好的抗炎止痛、免疫雙向調(diào)節(jié)等作用[7-8]。本研究結(jié)果提示，白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤、羥氯喹不但在維持治療方面有療效，而且在改善關(guān)節(jié)的超聲影像學(xué)進(jìn)展比兩藥聯(lián)合更好（P＜0.05）。本研究由于剔除病例較多，缺乏大樣本的臨床研究，因此我們需要積累更多的病例數(shù)進(jìn)一步證實(shí)三藥聯(lián)合治療方案的有效性，并需要更深入的研究白芍總苷在RA治療中的機(jī)制，將中藥在臨床的運(yùn)用優(yōu)勢(shì)充分發(fā)揮出來(lái)。