復(fù)方斑蝥聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝相關(guān)性肝癌TACE術(shù)后效果及對免疫功能、VEGF的影響

靳 松 黃兆明 吳春明

乙肝相關(guān)性肝癌（hepataceilular carcinoma，HCC）是臨床常見惡性腫瘤，惡性程度高。肝動(dòng)脈介入栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床新型抗腫瘤技術(shù)，在治療HCC方面具有重要作用，但TACE術(shù)并不能徹底清除腫瘤細(xì)胞，且存在乙肝病毒激活、機(jī)體免疫力下降的可能，增加了HCC患者術(shù)后肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。術(shù)后抗病毒治療可有效降低術(shù)后乙肝病毒爆發(fā)帶來的損傷，而復(fù)方斑蝥膠囊作為抗腫瘤中成藥制劑可抑制腫瘤血管生成、提高機(jī)體免疫力。本研究在抗乙肝病毒的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊應(yīng)用于HCC術(shù)后患者，觀察其復(fù)發(fā)情況、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平及機(jī)體免疫力，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年6月—2015年6月本院乙肝相關(guān)性肝癌患者80例，均為經(jīng)影像、甲胎蛋白（AFP）和（或）病理診斷證實(shí)，卡氏評分≥50分，預(yù)期生存期3個(gè)月的Ⅱ、Ⅲ期患者[2]。80例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組40例，男27例，女13例，年齡 42～68 歲，平均（53.26±6.35）歲，平均病程（3.56±1.35）年，病理分期Ⅱ期15例，Ⅲ期25例；卡氏評分[2]60～80 分，平均（68.20±8.56）分。對照組 40例，男 25例、女 15例，年齡 42～65歲，平均（52.78±6.64）歲，平均病程（3.68±1.38）年；病理分期Ⅱ期 16例，Ⅲ期 24例；卡氏評分 60～80分，平均（67.38±8.54）分。兩組患者性別、年齡、分期及卡氏評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）全部病例均符合中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）近期未服用本研究以外治療藥物者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）隨訪時(shí)未遵醫(yī)囑退出研究者；（2）合并精神疾病者；（3）婦女妊娠者；（4）受試藥物過敏者或存在其他肝臟疾病者；（5）合并其他病毒性肝炎者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組給予西藥抗病毒治療，于TACE術(shù)后3天內(nèi)開始口服恩替卡韋分散片（正大天晴，規(guī)格 0.5mg×28 片，批號(hào) 201206、201305），1 次0.5mg，1天3次，共8周。觀察組在此基礎(chǔ)之上聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊（貴州益佰，規(guī)格0.25g×60粒，批號(hào)201208、201405）治療，1次3粒，1天2次，飯后口服，連續(xù)治療8周。

2.2 觀察指標(biāo) （1）治療后復(fù)發(fā)與生存情況：研究起點(diǎn)為患者治療后第1天，隨訪2年。無瘤生存期：指實(shí)施治療后直至腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間，在本研究中指TACE術(shù)后直至腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間?？偵嫫冢簽榛颊咧委熀笏劳龌螂S訪結(jié)束的時(shí)間，在本研究中指TACE術(shù)后死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間；（2）免疫功能檢測：治療前、治療后1、8周時(shí)抽取患者靜脈血，應(yīng)用流式細(xì)胞儀（型號(hào) Cyto FLEX，Beckman Coulter）檢測 T 淋巴亞群比例，具體指標(biāo)有CD3+、NK以及CD4+/CD8+；（3）血清VEGF檢測：分別于治療前和治療后1、2、4、8周采集外周靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）定量測定血清VEGF。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料率用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組乙肝相關(guān)性肝癌患者血清VEGF比較 兩組治療前血清VEGF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)VEGF均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組各時(shí)間點(diǎn)VEGF低于對照組（P＜0.05），見表 1。

3.2 兩組乙肝相關(guān)性肝癌患者免疫功能比較 兩組治療前免疫功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后對照組CD3+、CD4+/CD8+及NK等指標(biāo)水平未見明顯變化（P＞0.05）；治療后觀察組CD3+、CD4+/CD8+及NK等免疫功能指標(biāo)高于對照組（P＜0.05），見表2。

3.3 兩組乙肝相關(guān)性肝癌患者復(fù)發(fā)與生存情況比較術(shù)后隨訪2年，兩組無瘤生存率和總生存率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組有4例復(fù)發(fā)（10.00%），復(fù)發(fā)時(shí)間（16.4±2.3）個(gè)月，對照組分別為16例（40.00%）和（7.5±2.2）個(gè)月，組間比較觀察組復(fù)發(fā)率更低，復(fù)發(fā)時(shí)間更長（P＜0.05），見表 3。

4 討論

我國是肝癌的高發(fā)國家，其發(fā)病原因與飲食、環(huán)境、生活習(xí)慣等因素相關(guān)，其中約90%的肝癌患者有乙肝病史[3]。對于中晚期患者來說，免疫功能與腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)均關(guān)系密切，肝癌患者細(xì)胞免疫功能受到嚴(yán)重抑制，TACE的應(yīng)用使該狀態(tài)進(jìn)一步加重，提高術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此對于此類患者而言調(diào)節(jié)免疫功能非常必要?？紤]到乙肝病毒在肝癌致病中的重要性，通常會(huì)在TACE術(shù)后建議患者長期抗病毒治療，而恩替卡韋是目前臨床抗乙肝病毒能力最強(qiáng)的嘌呤類衍生物，可抑制病毒多聚酶活性，阻斷DNA鏈的延伸[5]。恩替卡韋起效快，可以減輕患者的肝細(xì)胞炎癥情況，且耐藥率低，安全可靠，但單用恩替卡韋難以兼顧患者免疫失衡的病理基礎(chǔ)[6]。

該病屬中醫(yī)“肥氣”、“痞氣”、“積氣”范疇，中醫(yī)認(rèn)為，正氣虧虛是惡性腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。疾病日久不愈，癌毒不化及TACE術(shù)的應(yīng)用可進(jìn)一步損傷正氣，最終形成毒瘀并存的局面。復(fù)方斑蝥膠囊具有破血消瘀、攻毒蝕瘡的功能。研究[7]發(fā)現(xiàn)，斑蝥抗腫瘤活性較強(qiáng)，對于各種惡性腫瘤均有較強(qiáng)的療效；半枝蓮除了具有抗腫瘤作用外，在增強(qiáng)機(jī)體免疫力、消炎、抗菌等方面功效卓著[8]；人參皂苷可降低VEGF水平，從而起到抑制腫瘤新生血管的目的[9]；黃芪、刺五加有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，提高機(jī)體免疫力，還可有效預(yù)防化療引起的胃腸道不適[10]；腫瘤患者存在高凝狀態(tài)，莪術(shù)可改善微循環(huán)，促進(jìn)瘤體縮小[11]。

表1 兩組乙肝相關(guān)性肝癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子比較（pg/mL，±s）

表1 兩組乙肝相關(guān)性肝癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子比較（pg/mL，±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05

組別對照組觀察組治療8周后85.96±19.74△40.85±20.35△12.572 P＜0.05例數(shù)40 40 t P治療前398.63±87.56 325.75±68.34 0.457 P＞0.05治療1周后317.73±58.69△249.67±87.35△19.785 P＜0.05治療2周后194.75±56.78△123.85±55.36△16.356 P＜0.05治療4周后102.45±32.36△65.73±33.36△13.567 P＜0.05

表2 兩組乙肝相關(guān)性肝癌患者免疫功能比較（%，±s）

表2 兩組乙肝相關(guān)性肝癌患者免疫功能比較（%，±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05

組別對照組觀察組CD3+CD4+/CD8+ NK例數(shù)40 40 t P治療前58.49±16.50 59.26±16.37 0.593 P＞0.05治療后59.15±14.16 65.24±12.30△18.287 P＜0.05治療前1.56±0.33 1.58±0.46 0.475 P＞0.05治療后1.56±0.48 1.89±0.51△14.375 P＜0.05治療前19.13±2.17 19.15±2.16 0.618 P＞0.05治療后18.03±2.33 22.13±2.35△12.463 P＜0.05

表3 兩組乙肝相關(guān)性肝癌患者復(fù)發(fā)與生存情況比較[例（%）]

VEGF發(fā)現(xiàn)于1989年，是促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖的重要因子，與腫瘤壞死不徹底造成的腫瘤局部缺氧微環(huán)境狀態(tài)相關(guān)，且在監(jiān)測肝癌的形成與轉(zhuǎn)移方面也發(fā)揮了重要作用[12]。本研究顯示，觀察組治療后各時(shí)間點(diǎn)VEGF水平均低于對照組（P＜0.05）。2型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝癌患者均遭受到HBV病毒的免疫侵害，淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，反映了機(jī)體抗病毒、抗腫瘤的能力[13]。本研究顯示，治療后觀察組CD3+百分比、CD4+/CD8+值及NK百分比等免疫指標(biāo)改善，提示復(fù)方斑蝥膠囊在改善術(shù)后免疫功能方面有一定的效果。本研究對患者進(jìn)行術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的無瘤生存率和總生存率均優(yōu)于對照組（P＜0.05），復(fù)發(fā)率也低于對照組，認(rèn)為復(fù)方斑蝥膠囊的聯(lián)合應(yīng)用可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮因子，阻礙腫瘤新生血管形成，并調(diào)節(jié)免疫功能。

綜上所述，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合恩替卡韋有抗腫瘤和改善患者機(jī)體免疫功能的作用，提高TACE術(shù)后患者的療效，降低復(fù)發(fā)率，臨床療效滿意。