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    氟維司群聯(lián)合用藥治療晚期乳腺癌應(yīng)用進(jìn)展

    2018-01-15 16:33:31汪燕劉莉
    浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志 2018年11期
    關(guān)鍵詞:那曲內(nèi)分泌靶向

    汪燕劉莉

    乳腺癌發(fā)病率以每年5%的驚人速度不斷增長,且發(fā)病率出現(xiàn)年輕化的趨勢,已位居中國城市女性惡性腫瘤之首[1]。即使可以被早期發(fā)現(xiàn)并診斷,仍有30%~50%原發(fā)乳腺癌手術(shù)后最終會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。晚期乳腺癌治療的目標(biāo)是緩解癥狀、延長患者的生存時(shí)間和提高生存質(zhì)量[3]。雌激素抵抗療法是目前雌激素受體(ER)陽性乳腺癌的首選方法[4],例如:通過促黃體激素釋放激素類似物(LHRHa)如戈舍瑞林來抑制卵巢功能[5],使用芳香酶抑制劑(AIs)如依西美坦、來曲唑、阿那曲唑來抑制體內(nèi)雌激素的生物合成[6]以及使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)如他莫昔芬(tamoxifen,TAM)來競爭性拮抗ER[7],或者用純抗雌激素劑氟維司群(fulvestrant)來促進(jìn)ER的降解[8]等。近年來,以氟維司群為代表的選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERDs)越來越得到人們的重視。氟維司群(商品名:Faslodex)是一種新型抗雌激素藥物,于2002年和2011年分別在美國和中國上市,用于內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后ER陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)[9-11]。無論250mg還是500mg氟維司群單獨(dú)使用,在絕經(jīng)后ER陽性的MBC二線和一線內(nèi)分泌治療中均有較好的效果[9-10]。由于乳腺癌治療中可用的藥物具有不同的作用機(jī)制,所以藥物組合用藥是改善治療效果的合理方法。為了探索氟維司群在其他治療模式中的療效和安全性,許多臨床研究將氟維司群與其它藥物進(jìn)行了聯(lián)用。本文主要綜述氟維司群聯(lián)合其他藥物在MBC中的應(yīng)用進(jìn)展。

    1 氟維司群聯(lián)合其他內(nèi)分泌治療

    臨床前藥理實(shí)驗(yàn)[12]顯示,氟維司群在低雌激素環(huán)境中可能具有更高的功效,因而,氟維司群和AIs的組合可能是最佳療法,可以通過下調(diào)雌激素受體和抑制雌激素的合成來產(chǎn)生完全的雌激素阻斷。為了驗(yàn)證這個(gè)設(shè)想,在轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),以確定氟維司群和阿那曲唑的組合是否優(yōu)于阿那曲唑治療。一項(xiàng)是氟維司群和阿那曲唑聯(lián)用的III期臨床試驗(yàn)(FACT)[13]。本試驗(yàn)中將514例內(nèi)分泌耐藥首次復(fù)發(fā)的乳腺癌患者隨機(jī)分為氟維司群250mg聯(lián)合阿那曲唑組及單用阿那曲唑組。結(jié)果顯示,所有評估指標(biāo)(疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存時(shí)間、臨床獲益率)在兩個(gè)治療組之間是相似的,例如,疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression,TTP)(10.8與 10.2個(gè)月,危險(xiǎn)比=0.99;95%CI:0.81~1.20;P=0.91),總生存時(shí)間(overall survival,OS)(37.8與 38.2個(gè)月,危險(xiǎn)比=1.0;95%CI:0.76~1.32;P=1.00)。毒副作用分別表現(xiàn)為胃腸道疾病(25.2%比28.9%)、關(guān)節(jié)疾?。?7.6%比26.6%)、潮熱(13.8%比24.6%)和血栓栓塞事件(1.6%比2.3%)。研究人員因此得出結(jié)論:在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,與單用阿那曲唑相比,氟維司群250mg聯(lián)合阿那曲唑在臨床療效上并無優(yōu)勢。值得注意的是,本研究中大約三分之二的患者前期曾接受過他莫昔芬治療。另一項(xiàng)類似的試驗(yàn)是隨機(jī)III期一線試驗(yàn)(SO226)[14],694名絕經(jīng)后患者被隨機(jī)分配到阿那曲唑單用組及聯(lián)用氟維司群250mg組。結(jié)果顯示,聯(lián)用組中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)優(yōu)于單藥組(15.0個(gè)月比 13.5個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比 HR=0.80;95%CI:0.68~0.94;P=0.007),聯(lián)用組OS也優(yōu)于單藥組(47.7個(gè)月比41.3個(gè)月,HR=0.81;95%CI:0.65~1.00;P=0.05),兩組之間的毒副作用在等級比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該項(xiàng)臨床研究中阿那曲唑組中有將近一半的患者在進(jìn)展后轉(zhuǎn)入氟維司群聯(lián)用組,統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,氟維司群與AIs聯(lián)用可以提高療效。并且發(fā)現(xiàn)先前無輔助他莫昔芬治療的患者PFS差異更高一些,表明聯(lián)合用藥可能對原發(fā)性MBC更有效。這兩項(xiàng)臨床研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本相同,卻得出幾乎完全相反的結(jié)論,這可能與乳腺癌情況復(fù)雜,分類繁多,患者入組前的情況缺乏一致性有關(guān)。

    2 氟維司群聯(lián)合靶向藥物

    盡管大多數(shù)激素受體(hormone receptor,HR)陽性(HR+)乳腺癌患者受益于一線內(nèi)分泌治療,但其中許多患者對這些藥物會產(chǎn)生耐藥性,這種耐藥性可能是由于幾個(gè)因素:如雌激素受體1(estrogen receptor 1,ESR1)基因中編碼ER的突變,CDK4/6的活性增加,以及信號通路如PI3K/Akt/mTOR、HER2/MAPK的上調(diào)等[15-17]。靶向治療的發(fā)展,改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療。內(nèi)分泌治療與靶向藥物的結(jié)合是一個(gè)發(fā)展中的領(lǐng)域,這種組合療法可能會增加或恢復(fù)患者對內(nèi)分泌治療的敏感性。最近,AIs與靶向mTOR的藥物依維莫司聯(lián)合治療方案已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌[18-20]。臨床前和臨床研究[21]已經(jīng)證明,ESR1突變在以前接受AIs治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中很常見;ESR1突變可以促進(jìn)雌激素非依賴性ER活性,并且最終在獲得抗性的患者中促進(jìn)腫瘤生長。因而,ESR1中突變的激活可能是獲得性耐藥的關(guān)鍵機(jī)制,可能是內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)重要原因。此外,有數(shù)據(jù)支持突變的ER蛋白亦能被氟維司群降解,因此,對先前接受AIs的患者來說,CDK4/6或mTOR抑制劑聯(lián)合氟維司群可能會具有更好的療效[22]。

    2.1 氟維司群與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑組合 HR+乳腺癌的生長依賴CDK4和CDK6,其促進(jìn)從G1期向細(xì)胞周期的S期進(jìn)展。CDK4/6抑制劑可以阻止HR+乳腺癌細(xì)胞的生長,即便是那些耐受內(nèi)分泌治療的細(xì)胞也不例外。CDK4/6的抑制作用已被確立為一種新的治療策略,可提高內(nèi)分泌治療的效果并逆轉(zhuǎn)原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥[25]。選擇性CDK4/6抑制劑Palbociclib是同類中的第一種引入臨床實(shí)踐的藥物[20,24]。Ⅲ期Paloma-3試驗(yàn)旨在比較palbociclib(口服125mg/天,3周,隨后1周停藥)聯(lián)合氟維司群用藥與氟維司群單一療法的不同[24]。前3次注射氟維司群每14天1次,每次注射標(biāo)準(zhǔn)500mg,然后每28天1次。該研究招募了521例乳腺癌患者,這些患者均為絕經(jīng)前后HR+的女性,且在之前的內(nèi)分泌治療期間復(fù)發(fā)或進(jìn)展。在絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者中,在試驗(yàn)期間通過施用戈舍瑞林來抑制卵巢功能。研究人員發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組的PFS(9.5個(gè)月比 4.6 個(gè)月;風(fēng)險(xiǎn)比 0.46,95%CI:0.36~0.59,P<0.01)和臨床獲益率(CBR)(34%與 19%;P=0.001)有顯著改善。最常見的3或4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少(氟維司群聯(lián)合palbociclib組為65%,氟維司群加安慰劑組1%)、貧血(3%比2%)和白細(xì)胞減少(28%比1%)。隨后的隨訪和生物標(biāo)志物分析也顯示,無論HR表達(dá)水平的程度如何,以及腫瘤的PIK3CA突變狀態(tài)如何,同單獨(dú)使用氟維司群相比,氟維司群聯(lián)合palbociclib與PFS顯著改善密切相關(guān)[25]。

    2.2 氟維司群與mTOR抑制劑的聯(lián)用 作為內(nèi)分泌抵抗關(guān)鍵途徑之一的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制以及ER的完全阻斷以及選擇性雌激素受體的下調(diào)是治療內(nèi)分泌耐藥性的新興策略。作為首次引入臨床實(shí)踐的mTOR抑制劑,依維莫司與內(nèi)分泌治療的結(jié)合是克服內(nèi)分泌耐藥的重要策略[21]。在一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究(PrECOG 0102)中[26],131例絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被分為依維莫司與氟維司群聯(lián)合用藥組及氟維司群單用組,這些患者均在先前使用AIs治療時(shí)轉(zhuǎn)移或輔助AIs治療時(shí)復(fù)發(fā)。研究人員發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療策略的中位PFS與單獨(dú)使用氟維司群相比,統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯著改善(5.1比 10.4個(gè)月;危險(xiǎn)比 0.61,95%CI:0.40~0.92;P=0.02)。但該聯(lián)用方案伴有更大的毒副作用,最常見的3級不良事件是口腔炎(9%)、肺炎(6%)、疲勞(5%)和高血糖(6%)。

    2.3 氟維司群與PI3K抑制劑的聯(lián)用 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途徑的激活是HR+乳腺癌細(xì)胞耐受內(nèi)分泌治療的標(biāo)志之一,因此,ER途徑和PI3K的雙重阻斷是克服耐藥性的一種有前途的策略。在一項(xiàng)Ⅲ期二線試驗(yàn)(BELLE-2)中[27],驀集了1147例在使用AIs治療的同時(shí)或之后病情進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。這些患者被隨機(jī)分為兩組:氟維司群+安慰劑組,及氟維司群+PI3K抑制劑buparlisib組。在所有入組患者中,檢測到buparlisib聯(lián)用氟維司群后的PFS適度改善(6.9比5.0個(gè)月;風(fēng)險(xiǎn)比=0.78;P<0.01)。而在P13K的催化亞單位a基因(PIK3CA)上有突變的200例患者中,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組更有效,其PFS有顯著的差異(7.0與 3.2個(gè)月;P<0.01)。另一項(xiàng)Ⅱ期FERGI試驗(yàn)[28]研究了另一種PI3K抑制劑pictilisib聯(lián)合氟維司群在168例絕經(jīng)后婦女中的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn),無論P(yáng)I3K是否突變,氟維司群加用pictilisib均未顯著改善PFS(6.6個(gè)月比5.1個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比 0.74;P=0.096)。本次實(shí)驗(yàn)中,pictilisib 的劑量受到其毒性的限制,這可能會限制其療效的發(fā)揮。

    2.4 氟維司群與血管內(nèi)皮生長因子抗體聯(lián)用 Ⅲ期LEA試驗(yàn)[29]測試了將抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抗體與內(nèi)分泌治療相結(jié)合是否可能延緩抗藥性的發(fā)展。 該研究評估了貝伐單抗聯(lián)合來曲唑或氟維司群作為一線治療380例絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。研究結(jié)果認(rèn)為,VEGF抗體聯(lián)合內(nèi)分泌治療并未導(dǎo)致PFS顯著增加(內(nèi)分泌治療組為14.4個(gè)月,內(nèi)分泌治療加貝伐單抗組為19.3個(gè)月,危險(xiǎn)比為 0.83;P=0.126)。

    2.5 氟維司群與EGFR-HER2靶向治療相結(jié)合 內(nèi)分泌藥物的耐藥性可能與后天過表達(dá)表皮生長因子受體(EGFR)或人表皮生長因子受體2(HER2)有關(guān);前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明EGFR和HER2雙重靶向藥物可使乳腺癌再次對內(nèi)分泌治療敏感。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)(CALGB)[30]研究了在 HR+/HER2-的晚期對內(nèi)分泌治療有抗性的乳腺癌中,EGFR-HER2雙重抑制劑拉帕替尼加氟維司群與單藥拉帕替尼相比的療效。研究人員發(fā)現(xiàn),加入拉帕替尼對氟維司群并未顯示益處,其 PFS(4.7 比 3.8 個(gè)月,危險(xiǎn)比=1.04,P=0.37)或 OS(30 比 26.4 個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比=0.91,P=0.25)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣,在HER2+亞組患者中觀察到PFS也無顯著改善(5.9個(gè)月比3.3個(gè)月;P=5.53)。

    3 結(jié)語與展望

    作為雌激素受體下調(diào)劑(SERD)的氟維司群具有獨(dú)特的作用模式,與其他內(nèi)分泌療法的每日口服攝入相比,氟維司群的優(yōu)勢在于每月腸胃外給藥,因此具有較好的治療依從性。氟維司群單獨(dú)使用或與AIs聯(lián)合使用效果較好,特別是在未經(jīng)內(nèi)分泌治療的病例中。氟維司群和其他內(nèi)分泌治療的組合未顯示出明顯優(yōu)于單藥的效果。程星宇等[31]對氟維司群與AIs治療激素受體陽性晚期乳腺癌的療效進(jìn)行Meta分析,共納入8項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn),共計(jì)3,776例患者。Meta分析結(jié)果顯示,氟維司群與AI治療激素受體陽性晚期乳腺癌的疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、治療失敗時(shí)間(TTF)和客觀緩解率(ORR)以及因不良反應(yīng)而中斷治療、無力和惡心等不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是氟維司群能夠提高臨床獲益。該Meta分析結(jié)果與臨床驗(yàn)證相一致。

    綜上所述,氟維司群和靶向藥物的聯(lián)合用藥療法中,雖然目前有多個(gè)試驗(yàn)正在進(jìn)行中,但在益處和毒性方面的平衡上,目前最有希望的是與CDK4/6抑制劑的組合,尚需要多中心擴(kuò)大臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

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