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    鹽酸嗎啡片溶出度測(cè)定方法的改進(jìn)

    2018-11-24 02:48:54王天學(xué)張敏娟魏文芝陳學(xué)艷張耀元段廣佩
    西北藥學(xué)雜志 2018年6期
    關(guān)鍵詞:溶出度項(xiàng)下嗎啡

    王天學(xué),張敏娟,魏文芝,陳學(xué)艷,袁 璐,張耀元,段廣佩

    (1.青海省食品檢驗(yàn)檢測(cè)院,西寧 810016;2.青海省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院/青海省中藏藥現(xiàn)代化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西寧 810016)

    鹽酸嗎啡片為國(guó)家特殊管理的麻醉藥品,屬選擇性阿片受體激動(dòng)劑,是強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥,適用于其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性劇痛,如嚴(yán)重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷和癌癥晚期等疼痛,臨床應(yīng)用廣泛[1-5],國(guó)內(nèi)現(xiàn)有2家生產(chǎn)企業(yè)。鹽酸嗎啡片現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國(guó)藥典》2015年版二部[6],其溶出度方法為溶出度與釋放度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0931 第三法,即小杯法)[7],該方法用紫外-可見(jiàn)分光光度法,將第二法(槳法)的溶出介質(zhì)體積由900 mL(或1 000 mL)縮減為100~250 mL,同時(shí)相應(yīng)縮小攪拌槳(槳葉直徑由74 mm縮小為45 mm)從而實(shí)現(xiàn)溶出度測(cè)定。兩者的轉(zhuǎn)換本身缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)依據(jù)[8],且為我國(guó)特有的溶出度檢查方法,通用性不足;采用紫外-可見(jiàn)分光光度法進(jìn)行測(cè)定,靈敏度不高,專(zhuān)屬性不強(qiáng)。溶出度實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑質(zhì)量的一種重要手段,能更加全面評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)工藝,完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[9],以保障用藥安全有效,因此對(duì)鹽酸嗎啡片溶出度方法進(jìn)行優(yōu)化十分必要。參考國(guó)外藥典及相關(guān)文獻(xiàn)[10-19],參照《中國(guó)藥典》2015年版四部中溶出度與釋放度測(cè)定方法的要求,建立通用性較好的槳法為鹽酸嗎啡片溶出度實(shí)驗(yàn)方法,并采用專(zhuān)屬性較強(qiáng)、靈敏度較高的HPLC-DAD方法測(cè)定嗎啡溶出度。

    1 儀器與材料

    1.1儀器 RCZ-8MD型智能溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司);真空脫氣機(jī)(上海富科思分析儀器有限公司);e2695-2998高效液相色譜儀,包括Empower3軟件工作站,二極管陣列檢測(cè)器(美國(guó)Waters公司);CP 225D電子天平(德國(guó)Sartorius公司)。

    1.2試藥 鹽酸嗎啡片(生產(chǎn)廠家A,規(guī)格:5 mg,批號(hào):20141031,20140811,20140521,20140217和20150324;生產(chǎn)廠家B,規(guī)格:10 mg,批號(hào):1150403,1150101,1140903,1140905和1150606)。嗎啡對(duì)照品(批號(hào)171201-201324,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.1%),由中國(guó)食品藥品檢定研究院提供;甲醇為色譜純(德國(guó)Merck公司);磷酸氫二鉀為分析純(天津百世化工有限公司);水為純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1色譜條件 色譜柱:Waters XBrige C18色譜柱(250 mm×0.46 mm,5 μm);流動(dòng)相:甲醇-0.05 mol·L-1磷酸氫二鉀溶液(10∶90);流速:1.0 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):235 nm;柱溫:35 ℃;進(jìn)樣量:20 μL。理論塔板數(shù)按照嗎啡峰計(jì)算為7 800。

    2.2溶液的制備

    2.2.1對(duì)照品溶液 精密稱(chēng)取嗎啡對(duì)照品11.25 mg,置于100 mL量瓶中,加流動(dòng)相振搖使溶解,并稀釋至刻度,搖勻,作為嗎啡對(duì)照品溶液。

    2.2.2供試品溶液 取樣品適量,采用《中國(guó)藥典》2015年版四部溶出度與釋放度測(cè)定第二法(槳法),以900 mL水為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,依法操作,30 min時(shí),取溶出液5 mL,用0.45 μm濾膜濾過(guò),取續(xù)濾液,即得。

    2.3系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 取2.2項(xiàng)下制備的對(duì)照品溶液、供試品溶液和溶出介質(zhì)(水)各20 μL,按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,記錄色譜圖,見(jiàn)圖1。由圖1可知,在該色譜條件下,理論塔板數(shù)以嗎啡峰計(jì)≥7 000,保留時(shí)間為4.050 min。結(jié)果表明,其他成分對(duì)測(cè)定無(wú)干擾。

    2.4線性關(guān)系考察 精密量取2.2.1項(xiàng)下制備的對(duì)照品溶液0.1,1.0,5.0,10.0和20.0 mL,置于100 mL量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得系列對(duì)照品溶液。精密量取上述對(duì)照品溶液20 μL,按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。以嗎啡質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(x)、峰面積為縱坐標(biāo)(y)進(jìn)行線性回歸,得嗎啡回歸方程為y=1 117.1x+18 839.5(r=1.000 0)。結(jié)果表明,嗎啡質(zhì)量濃度線性范圍為0.111 5~111.487 5 μg·mL-1。

    2.5精密度實(shí)驗(yàn) 取2.2.1項(xiàng)下制備的對(duì)照品溶液適量,按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。結(jié)果嗎啡峰面積的RSD值為0.1%(n=6),結(jié)果表明,儀器精密度良好。

    2.6穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取2.2.2項(xiàng)下制備的供試品溶液適量,在室溫下放置0,4,8,12和24 h,按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。結(jié)果嗎啡峰面積的RSD值為0.4%(n=5),結(jié)果表明,供試品溶液在室溫放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.7重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取樣品(批號(hào)1150403)適量,按照2.2.2項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。結(jié)果表明,嗎啡峰面積的RSD值為1.8%(n=6),重復(fù)性良好。

    圖1HPLC圖

    A.嗎啡對(duì)照品;B.供試品;C.溶出介質(zhì)(水)。

    Fig.1 HPLC chromatograms

    A.reference substance of morphine;B.test sample;C.water.

    2.8加樣回收率實(shí)驗(yàn) 取樣品(批號(hào)1150403)共9份,分別置于100 mL量瓶中,加流動(dòng)相使溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取續(xù)濾液2.5 mL,置于50 mL量瓶中,加入低、中、高質(zhì)量濃度的嗎啡對(duì)照品溶液,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,按照2.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積,并計(jì)算加樣回收率,結(jié)果見(jiàn)表1。

    2.9溶出介質(zhì)的選擇 取2個(gè)廠家的樣品適量,按照《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0931第二法(槳法),分別以水、0.1 mol·L-1鹽酸溶液、pH值為4.0醋酸鹽緩沖溶液和pH值為6.8磷酸鹽緩沖溶液作為溶出介質(zhì),體積為900 mL,轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,于5,10,20,30,45和60 min取樣,按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,考察不同廠家樣品在4種溶出介質(zhì)中的累積溶出曲線,見(jiàn)圖2和圖3。

    由圖2和圖3可知,樣品在4種介質(zhì)中的溶出行為均相似。查閱國(guó)外藥典(日本藥局方JP16)中“鹽酸嗎啡片”溶出度測(cè)定項(xiàng)下,其溶出介質(zhì)為水[20],現(xiàn)行《中國(guó)藥典》2015年版二部中,溶出介質(zhì)亦為水,因此選擇水為溶出介質(zhì)。

    表1加樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    Tab.1 Results of recovery tests

    取樣量/g樣品含量/mg加入量/mg測(cè)得量/mg加樣回收率/%平均加樣回收率/%RSD/%0.080 040.247 70.243 80.493 8100.96100.10.90.080 270.248 40.243 80.489 899.010.080 710.249 80.243 80.492 499.530.079 960.247 40.325 00.574 4100.590.079 540.246 10.325 00.576 1101.500.080 270.248 40.325 00.572 299.610.079 970.247 50.406 30.656 0100.540.080 200.247 50.406 30.648 798.750.079 250.245 20.406 30.652 6100.25

    圖2樣品(5mg)在4種介質(zhì)中的溶出曲線

    Fig.2 Dissolution curves of sample (5 mg) in 4 kinds of dissolution media

    圖3樣品(10mg)在4種介質(zhì)中的溶出曲線

    Fig.3 Dissolution curves of sample (10 mg) in 4 kinds of dissolution media

    2.10轉(zhuǎn)速的確定 取樣品(批號(hào)1150403和20150324),以水為溶出介質(zhì),溶出介質(zhì)體積為900 mL,轉(zhuǎn)速分別為50和75 r·min-1,于5,10,20,30,45和60 min取樣,按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,考察樣品在不同轉(zhuǎn)速和時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出度,結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知,樣品在轉(zhuǎn)速為50 r·min-1時(shí)即可達(dá)到較理想的平均累積溶出度,因此選擇50 r·min-1為本實(shí)驗(yàn)的轉(zhuǎn)速。

    2.11取樣時(shí)間的確定 取樣品(批號(hào)1150403和20150324)適量,各6份,以水為溶出介質(zhì),溶出介質(zhì)體積為900 mL,轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,于5,10,20,30,45和60 min取樣,按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,考察樣品在不同時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出度,結(jié)果見(jiàn)圖4。由圖4可知,樣品在30 min時(shí)溶出曲線達(dá)到平臺(tái)期。

    表2A、B廠家樣品在不同轉(zhuǎn)速及不同取樣時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出度

    Tab.2 Average accumulative dissolution of samples from manufactures A and B at different rotation speeds and different times

    批號(hào)時(shí)間/min平均累積溶出度/%轉(zhuǎn)速/50 r·min-1轉(zhuǎn)速/75 r·min-111504035605910929320969430999745959860969720150324595941098992099100309910045100101609999

    圖4樣品(5mg)在不同時(shí)間點(diǎn)的溶出曲線(n=6)

    Fig.4 Dissolution curves of sample (5 mg) at different time points (n=6)

    2.12濾膜吸附實(shí)驗(yàn) 取2.2.1項(xiàng)下濾過(guò)前和濾過(guò)后的對(duì)照品溶液適量,經(jīng)0.45 μm的微孔濾膜濾過(guò),取續(xù)濾液1,2,3,5和6 mL,按照2.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果0.45 μm微孔濾膜對(duì)嗎啡的吸附量小于2.0%(n=5),符合規(guī)定[21]。

    2.13樣品溶出度測(cè)定 取10批樣品各適量,按照2.2.2項(xiàng)下方法制備供試品溶液,再按照2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積并計(jì)算嗎啡的溶出度,結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3樣品溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    Tab 3 Results of dissolution determination of samples

    (n=6)

    3 討論

    將10批次樣品應(yīng)用原標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法與本實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得溶出度及RSD值結(jié)果進(jìn)行比較,結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可知,原方法測(cè)得溶出度平均值、溶出度RSD值較本實(shí)驗(yàn)方法偏高,本實(shí)驗(yàn)方法通用性更佳、檢測(cè)靈敏度更高、專(zhuān)屬性更強(qiáng);按照生產(chǎn)企業(yè)分析,A廠家溶出度結(jié)果RSD值較B廠家略高,說(shuō)明A廠家樣品批間差異、溶出度離散性較B廠家略大,提示A廠家應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝,以提高批間一致性,降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

    表42種方法測(cè)得溶出度平均值與RSD結(jié)果比較

    Tab 4 The comparison of the average dissolution and RSD results determined by the 2 methods

    (n=6)

    綜上所述,改進(jìn)后的鹽酸嗎啡片溶出度測(cè)定方法提高了方法靈敏度、專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確性和通用性,適用于鹽酸嗎啡片的溶出度測(cè)定。

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