左氧氟沙星注射液致不良反應(yīng)的影響因素分析

孫凌燕

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，南京 210011)

左氧氟沙星(levofloxacin)廣泛應(yīng)用于各種敏感菌引起的中度和重度感染[1]。隨著左氧氟沙星注射液的臨床應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的發(fā)生也不斷增加[2]。為促進臨床合理用藥、提高用藥安全性，本研究回顧性分析左氧氟沙星注射液治療患者的臨床資料，并對引起ADR的藥物因素進行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012～2016年在我院經(jīng)左氧氟沙星注射液治療的患者2 218例，所有患者均具有臨床病例資料和處方資料。其中男性1 135例，女性1 083例；年齡17～83歲，平均55.64±12.73歲。

1.2入選標準 用藥原因、治療過程記錄完整；給藥途徑為局部、口服或靜脈注射；給藥劑量明確；藥物過敏史、合并用藥記錄完整；符合不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)；簽署知情同意書。

1.3排除標準 疾病診斷不明確；用藥原因、用藥劑量不確定患者；藥物過敏史、合并用藥記錄不完整者；不良反應(yīng)發(fā)生時間記錄不詳者；不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)無詳細記錄者。

1.4研究方法 收集患者相關(guān)信息，包含是否發(fā)生ADR、ADR類型與表現(xiàn)、患者的年齡、性別、過敏情況(過敏史有無及過敏藥物種類)、用藥劑量(日劑量包括200，300，400 和600 mg，以400 mg作為劃分界限)、療程(以5 d作為劃分界限)、合并用藥情況(有無合并用藥及合并用藥種類)。ADR的因果判定根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[3]，結(jié)果判定為ADR與藥品的關(guān)系包括肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和無關(guān)5類，以前3類統(tǒng)計ADR的發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 12.1統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗進行單因素分析，篩選危險因素，然后進一步應(yīng)用多因素Logistic回歸分析危險因素。采用雙側(cè)檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1ADR發(fā)生率 2 218例使用左氧氟沙星注射液的患者中，發(fā)生ADR共計62例，ADR發(fā)生率為2.80%。

2.2ADR累及器官(系統(tǒng))及臨床癥狀 見表1。

表1ADR累及器官(系統(tǒng))及臨床癥狀

Tab.1 Distribution of organs (systems) and clinical symptoms with ADR

累及器官(系統(tǒng))臨床癥狀例數(shù)(%)消化系統(tǒng)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等28(1.26)皮膚及附件皮疹、瘙癢等17(0.77)神經(jīng)系統(tǒng)頭暈、頭痛、失眠、煩躁等12(0.54)其他類型發(fā)熱、靜脈炎、低血糖5(0.23)合計62(2.80)

2.3ADR與各因素之間單因素分析χ2檢驗結(jié)果顯示，ADR與年齡、給藥途徑、過敏史、用藥劑量、療程以及是否合并用藥有關(guān)(P<0.05)，與性別無關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2ADR與各因素之間的單因素分析

Tab.2 The single factor analysis of relationship between ADR and various factors

相關(guān)因素例數(shù)ADR例數(shù)(%)P年齡/歲0.002 ≤6085612(1.40) >601 36250(3.67)性別0.399 男1 13535(3.08) 女1 08327(2.49)給藥途徑0.001 局部3365(1.49) 口服87915(1.71) 靜脈1 00342(4.19)過敏史0.000 無1 35622(1.62) 有86240(4.64)合并用藥0.001 無1 29223(1.78) 有92639(4.21)療程/d0.006 ≤51 65637(2.23) >556225(4.45)劑量/mg0.000 <4001 43427(1.88) ≥40078435(4.46)

2.4ADR與相關(guān)因素之間的趨勢分析 依次探討ADR與過敏藥物種類(0，1，2和≥3)、合并用藥種類(0，1，2和≥3)之間的趨勢關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADR發(fā)生率有隨著過敏藥物種類、合并用藥種類的增加而升高的趨勢(趨勢檢驗P<0.05)，見表3。

表3ADR與相關(guān)因素之間的趨勢分析

Tab.3 Trend analysis of relationship between ADR and related factors

相關(guān)因素觀察人數(shù)ADR例數(shù)(%)P*過敏藥物<0.05 01 35622(1.62) 142512(2.82) 226912(4.46) ≥316816(9.52)合并用藥<0.05 01 29223(1.78) 173825(3.39) 21196(5.04) ≥3698(11.59)

注：*為趨勢χ2檢驗結(jié)果。

2.5ADR與各因素之間關(guān)系的多因素分析 以ADR發(fā)生與否作為因變量(發(fā)生：1，未發(fā)生：0)，上述單因素分析有差異變量作為自變量，建立多因素Logistic回歸模型，設(shè)置各自變量為年齡(>60歲：1，≤60歲：0)、給藥途徑(靜脈：1，其他：0)、過敏史(有：1，無：0)、用藥劑量(≥400∶1，<400∶0)、療程(>5 d∶1，≤5 d∶0)、合并用藥(有：1，無：0)。結(jié)果顯示，ADR的獨立危險因素包括年齡、給藥途徑、過敏史、用藥劑量、療程及合并用藥。見表4。

表4ADR與各因素之間關(guān)系的多因素Logistic回歸分析

Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of relationship between ADR and various factors

危險因素OR95%CIZP年齡1.5831.348～1.7627.3290.012給藥途徑1.6511.459～1.9659.5410.002過敏史2.1571.798～2.68415.6270.000用藥劑量1.8271.572～2.10612.7250.000療程1.7361.521～2.03710.6280.001合并用藥1.7151.492～1.9819.9610.002

3 討論

左氧氟沙星有近20年的臨床應(yīng)用史，當前仍作為臨床最重要的喹諾酮類抗菌藥物使用[4-5]，國家監(jiān)測網(wǎng)顯示左氧氟沙星的ADR報告病例始終位居前幾位[6]。根據(jù)湖北康源藥業(yè)有限公司和海南國瑞堂制藥有限公司2個廠家說明書，左氧氟沙星注射液ADR發(fā)生率為0.1%～5%[7]。研究結(jié)果顯示，左氧氟沙星注射液的ADR為2.80%，與上述說明書及國內(nèi)同期研究[8-11]一致。本研究ADR主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘；皮膚：皮疹、瘙癢等；神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、失眠、煩躁等及其他類型，其中消化系統(tǒng)、皮膚ADR所占比例較大，與既往報道[12-16]較為一致，但既往報道中多以皮膚ADR最多，而本研究中以消化系統(tǒng)最多，可能與ADR總例數(shù)有限有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，左氧氟沙星注射液的ADR相關(guān)危險因素有年齡、過敏史、用藥劑量、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥，總體可概括為患者因素和治療因素。年齡是公認為ADR的獨立危險因素，這是因為老年人群屬于藥動學(xué)特殊群體，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積[17]，引起血藥質(zhì)量濃度增高而出現(xiàn)ADR。據(jù)報道，患者有過敏反應(yīng)病史，其發(fā)生藥物過敏反應(yīng)的機會較無病史者高4～10倍，屬于發(fā)生藥物過敏反應(yīng)的高危者。研究顯示，既往過敏史是左氧氟沙星發(fā)生ADR的危險因素，且ADR發(fā)生率有隨著過敏藥物種類的增加而升高的趨勢，表明有既往過敏史的患者為左氧氟沙星ADR高危人群且該風(fēng)險有遞增趨勢，在臨床治療用藥時要多加關(guān)注。

治療因素方面，主要涉及藥物的劑量、療程、合并用藥情況及給藥途徑。左氧氟沙星注射液臨床日劑量一般分為200，300，400和600 mg，結(jié)果顯示，≥400 mg的ADR發(fā)生率為4.46%，顯著高于<400 mg的發(fā)生率(1.88%)。用藥療程長(>5 d)也是ADR發(fā)生的重要原因，結(jié)果顯示，用藥療程>5 d的ADR發(fā)生率為4.45%，明顯高于≤5 d的2.23%。合并用藥可加重ADR風(fēng)險，結(jié)果顯示，合并用藥患者的ADR發(fā)生率為4.21%，而非合并用藥患者僅為1.78%，且ADR發(fā)生率有隨著合并用藥種類的增加而升高的趨勢，與梁雁等[18]的研究一致。聯(lián)合用藥情況可能存在藥物配伍禁忌、同類作用機制的藥物劑量疊加等問題。靜脈給藥的ADR發(fā)生率為4.19%，高于局部及口服。研究表明[19]，左氧氟沙星口服的生物利用度接近100%，無論口服或靜脈滴注，組織和體液內(nèi)藥物濃度與血漿相同。因此，建議臨床醫(yī)生從患者用藥安全角度選擇給藥方式，遵信WHO提倡的“能口服的不肌注，能肌注的不靜脈”原則，充分考慮患者的年齡、體質(zhì)、用藥史等因素，盡量避免靜脈給藥，從而避免或降低ADR的發(fā)生[20]。

綜上所述，左氧氟沙星注射液在臨床上的ADR程度相對較輕，但涉及范圍較廣，并與多種因素有關(guān)。臨床醫(yī)生在開具處方時，應(yīng)綜合評價患者病情，充分結(jié)合相關(guān)危險因素情況，選擇合理的用藥方案，達到盡量降低ADR發(fā)生的目的。本研究尚存在不足，如只選取1個醫(yī)院病例數(shù)據(jù)，在今后研究中將考慮采用多中心研究方法并制定科學(xué)系統(tǒng)的ADR監(jiān)測方案，以便更加科學(xué)地評價左氧氟沙星注射液ADR發(fā)生的因素，指導(dǎo)臨床優(yōu)化用藥方案。