銀甲散聯(lián)合甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M(jìn)性肝損傷的療效

余 艷，戴芳芳

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210023；2.江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210023)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism)簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢，是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)甲狀腺激素合成過(guò)多，從而造成機(jī)體交感神經(jīng)興奮和代謝亢進(jìn)，引起心悸、煩躁、震顫、多汗、眼凸、多食及體質(zhì)量減輕等臨床體征[1]。甲亢可累及消化、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)器官，當(dāng)累及肝臟時(shí)，可引起肝腫大、肝功能異常、黃疸，甚至肝硬化等，統(tǒng)稱(chēng)為甲亢性肝損害[2]。目前臨床上治療甲亢首選甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)等抗甲狀腺藥物(ATD)，二者均可顯著改善甲亢癥狀，但都能夠引發(fā)肝損傷[3]。筆者對(duì)甲亢性肝損傷患者使用銀甲散聯(lián)合甲巰咪唑進(jìn)行治療，觀(guān)察其對(duì)甲亢性肝損傷患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 所有病例均來(lái)自2013年5月～2017年4月在江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的甲亢性肝損傷患者，按照就診先后順序隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組。對(duì)照組60例，其中男25例，女35例，年齡18～67歲，平均38.2±7.1歲，平均病程3.8±3.6年。觀(guān)察組60例，其中男27例，女33例；年齡19～69 歲，平均39.3±5.9歲，平均病程4.0±3.8年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《內(nèi)科學(xué)》有關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于甲狀腺機(jī)能進(jìn)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。肝功能損傷評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[5]：①丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或(和)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高；②堿性磷酸酶(ALP)升高；③γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)升高；④總膽紅素(TBIL)/直接膽紅素(DBIL)升高；⑤總蛋白/白蛋白比值下降(<1.15)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 其他病因引起的肝功能異常因素，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝和酒精性肝炎等；合并嚴(yán)重的心臟衰竭、腎臟衰竭、呼吸系統(tǒng)衰竭或造血系統(tǒng)功能障礙者；妊娠或哺乳期女性；罹患精神類(lèi)疾病患者；不愿參加或無(wú)法配合隨訪(fǎng)的患者[7]。

1.4方法 對(duì)照組：口服多烯磷脂酰228 mg，每日1次[賽諾菲(北京) 制藥有限公司，批號(hào)5JD177]，口服甲巰咪唑片，1次10 mg，每日3次(德國(guó)默克公司，批號(hào)197585)，待患者甲狀腺激素分泌水平正?；蚪咏r(shí)可酌情減量服藥，直至減到藥物最小維持量10 mg，每日1次，連續(xù)治療12周。觀(guān)察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥協(xié)定方銀甲散，方藥組成：金銀花，夏枯草，浙貝母，茯苓，山慈菇，連翹，薏苡仁，天花粉，雷公藤，豬苓，澤瀉，黃連等(均為單方顆粒劑)。每日1劑，連續(xù)治療12周。

1.5觀(guān)察指標(biāo) (1)甲狀腺激素及相關(guān)抗體：采用E170型電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(羅氏公司)測(cè)定游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)表達(dá)水平；(2)肝功能：采用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)血生化儀(貝克曼公司)測(cè)定ALT、AST、ALP升高、γ-GT和TBIL表達(dá)水平；(3)基礎(chǔ)代謝率(BMR)：采用蓋爾法(GafeS法)和里得法(Reads法)測(cè)量BMR(取平均值)；(4)臨床癥狀積分[8]:對(duì)于心悸、煩躁、震顫、多汗和多食癥狀進(jìn)行評(píng)分，無(wú)癥狀為0分；輕度為1分；中度為2分；重度為3分。

1.6臨床療效標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：臨床癥狀、體征消失，肝功能及甲狀腺功能恢復(fù)正常；(2) 有效：臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，肝功能及甲狀腺功能改善幅度>50%；(3)無(wú)效：臨床癥狀和體征無(wú)變化，肝功能及甲狀腺功能改善幅度≤50%。顯效+有效為總有效率。

2 結(jié)果

2.12組臨床療效比較 治療后，觀(guān)察組總有效率為90.00%，高于對(duì)照組總有效率68.33%，2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表12組臨床療效比較

Tab.1 Comparison of the treatment efficacy between the 2 groups (n=60)

2.22組患者治療前后基礎(chǔ)代謝率的比較 治療后，2組患者BMR均顯著降低(P<0.001)，且觀(guān)察組患者改善程度高于治療組患者(P<0.001)。見(jiàn)圖1。

圖12組患者基礎(chǔ)代謝率比較

Fig.1 Comparison of the BMR between the 2 groups

2.32組患者治療前后甲狀腺激素及相關(guān)抗體水平比較 治療后，2組患者血清FT3、FT4、TGAb和TPOAb 表達(dá)水平均顯著降低，TSH 表達(dá)水平顯著升高(P<0.001)，且觀(guān)察組患者的改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.42組患者治療前后肝功能的比較 治療后，2組患者血清ALT、AST、TBIL和ALP均顯著下降(P<0.001)，且觀(guān)察組患者血清ALT、AST、TBIL和ALP水平下降程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀(guān)察組患者血清γ-GT較治療前也明顯下降(P<0.05)，但觀(guān)察組患者血清γ-GT水平無(wú)明顯改善(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表22組患者甲狀腺激素及相關(guān)抗體水平比較

組別時(shí)間FT3水平/nmol·L-1FT4水平/nmol·L-1TSH水平/mU·L-1TGAb水平/U·mL-1TPOAb水平/U·mL-1對(duì)照組治療前18.42±4.8248.56±8.770.15±0.04108.69±19.54126.73±32.64治療后9.37±3.4423.28±5.090.97±0.2854.68±14.6358.95±13.26t11.83819.31122.45717.13914.902P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001觀(guān)察組治療前18.93±5.0750.27±9.540.17±0.05105.80±18.64123.65±36.75治療后4.38±1.42*15.27±3.66*1.42±0.43*27.69±10.04*31.27±9.86*t21.40626.52322.36728.57718.806P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：治療后與對(duì)照組比較*P<0.05。

表32組患者肝功能比較

組別時(shí)間ALT水平/U·L-1AST水平/U·L-1TBIL水平/μmol·L-1ALP水平/U·L-1γ-GT水平/U·L-1對(duì)照組治療前92.46±34.5879.62±27.5424.66±13.47133.05±45.7959.31±30.70治療后53.19±19.3651.25±17.4416.07±8.7258.43±26.9157.83±32.68t7.6756.7414.41710.8830.256P<0.001<0.001<0.001<0.0010.799觀(guān)察組治療前89.91±29.3378.53±30.2123.59±14.28129.35±39.1757.28±32.53治療后31.04±14.26*28.74±13.58*10.39±5.48*34.55±18.74*45.31±24.67*t13.98211.6446.68516.9112.271P<0.001<0.001<0.001<0.0010.025

注：治療后與對(duì)照組比較*P<0.05。

2.52組患者癥狀積分的比較 治療后，2組患者心悸、煩躁、震顫、多汗和多食癥狀積分均顯著降低(P<0.001)，且觀(guān)察組患者各項(xiàng)積分均明顯低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表4。

表42組患者臨床癥狀積分的比較

注：治療后與對(duì)照組比較*P<0.05。

3 討論

甲亢患者發(fā)生肝損害的概率非常高，研究表明，甲亢患者肝損害的發(fā)生率高達(dá)37.9%[9]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的“癭病”合并“脅痛”、“黃疸”等與“甲亢合并肝臟損傷”病的臨床表現(xiàn)及發(fā)病特點(diǎn)相似[10]。中醫(yī)認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，氣陰兩虛是該病的發(fā)病基礎(chǔ)，淤血、痰濁、濕熱為該病的主要癥狀，且貫穿疾病始終[11]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療該病時(shí)以益氣養(yǎng)陰為本，清熱化痰、調(diào)肝活血以治標(biāo)，注重標(biāo)本兼治[12-13]。銀甲散從熱、痰、瘀入手，方中金銀花為君藥，有清熱解毒、祛上焦頭面熱毒之功效；黃連、連翹清心瀉火，白芍瀉肝斂陰，夏枯草、天花粉清泄肝火，以正本清源，為臣藥；澤瀉、茯苓、豬苓、生薏苡仁淡滲利濕、健脾化痰，使邪有出路，浙貝母、雷公藤、皂角刺、山慈菇化痰軟堅(jiān)、解毒散結(jié)，為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥相和，共奏化痰軟堅(jiān)、清熱解毒之功，真正做到標(biāo)本兼治、扶正兼以祛邪[14-15]，肝損癥狀明顯者，臨床多加用茵陳、虎杖、垂盆草等利膽化濕退黃藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金銀花中的三萜皂苷對(duì)小鼠的肝臟損傷具有較好的保護(hù)作用[16]。夏枯草提取物可通過(guò)上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄水平而增強(qiáng)小鼠的細(xì)胞免疫功能[17]。連翹的化學(xué)成分主要是天然醇、木質(zhì)素、黃酮、五環(huán)三萜和生物堿等，其具有抗菌、抗腫瘤、抗炎、保肝等活性[18]?；⒄染哂懈纳莆⒀h(huán)、抗氧化和增加膽汁分泌等作用，虎杖水提液可增加大鼠膽汁分泌量，降低CCl4模型小鼠血清ALT和AST含量，從而發(fā)揮利膽保肝作用[19]。

本次研究表明，使用銀甲散聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢合并肝損傷患者，具有良好的療效，觀(guān)察組臨床治療有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，且基礎(chǔ)代謝率顯著降低，與王娟[20]研究報(bào)道一致；2組患者治療12 周后FT3、FT4、TGAb和TPOAb水平均明顯降低，TSH水平均明顯升高，且觀(guān)察組各指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明銀甲散有助于改善甲亢患者甲狀腺功能、減少自身免疫抗體產(chǎn)生的作用，這與席紅濤[21]的研究相一致；2組治療后ALT、AST、TBIL和ALP水平均明顯降低，觀(guān)察組患者血清γ-GT較治療前也明顯下降，且觀(guān)察組治療后ALT、AST、ALP、TBIL 和γ-GT水平均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明銀甲散有助于改善患者肝功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生。此外，2組患者心悸、煩躁、震顫、多汗和多食癥狀積分均顯著降低，且觀(guān)察組患者各項(xiàng)積分均明顯低于對(duì)照組患者，說(shuō)明銀甲散具有改善患者彌漫性甲狀腺毒血癥的癥狀，可提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，采用銀甲散聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢合并肝損傷患者療效顯著，能有效提高臨床有效率，促進(jìn)患者甲狀腺功能恢復(fù)，有利于改善肝功能，減少毒血癥癥狀，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床廣泛推廣。