青年與老年特發(fā)性膜性腎病患者的臨床病理特點及預(yù)后比較分析

趙秀楠 張蓓茹 邊曉慧 趙自霞 王艷秋 孫廣萍

作者單位：110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科

膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，根據(jù)病因分為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy, SMN)，其中IMN約占MN的70%，是成人腎病綜合征的主要病理類型，且發(fā)病率有逐年升高趨勢[1-2]。盡管IMN更多見于老年人，但是伴隨著IMN發(fā)病率的上升，青年患者的數(shù)量逐漸增多[3]。目前，更多研究關(guān)注IMN老年人群的臨床及預(yù)后特點，針對青年IMN患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后的相關(guān)研究較少。為此，本研究通過回顧性分析中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科診治的青年IMN患者的相關(guān)資料，并且與老年患者進行比較，以明確青年IMN患者的臨床特點?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年9月—2017年9月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科住院經(jīng)腎穿刺病理檢查明確診斷為IMN患者，排除繼發(fā)性膜性腎病患者，如乙肝相關(guān)性膜性腎病、腫瘤相關(guān)膜性腎病、藥物相關(guān)膜性腎病、自身免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)膜性腎病等。同時要求患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，并且接受激素聯(lián)合免疫抑制劑治療且規(guī)律隨訪至少6個月，具有完整的臨床、實驗室檢查及病理資料。治療方案主要包括兩種，足量激素[0.8～1.0 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈沖擊(每2周給予靜脈沖擊0.6 g)，或小劑量激素[0.5 mg/(kg·d)]聯(lián)合他克莫司(治療期間維持血藥濃度5～10 ng/mL)。在6個月隨訪過程中所有患者均未更換治療方案，若因各種原因?qū)е轮委煼桨刚{(diào)整或終止則不納入本研究。根據(jù)年齡將患者分為2組，年齡≤35歲為青年組，年齡≥60歲為老年組。最終共納入IMN患者81例，其中青年組40例，平均年齡(28.4±5.3)歲；老年組41例，平均年齡(64.20±4.0)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 記錄患者住院期間完善腎穿刺活檢時的臨床資料，包括年齡、性別、血壓(收縮壓、舒張壓)、是否合并高血壓、高尿酸血癥、腎功能不全。所有患者均在行腎活檢前連續(xù)檢測3次24 h尿蛋白定量，取其平均值作為基線尿蛋白定量?；颊咴谀I穿刺當(dāng)日早晨完善尿常規(guī)檢查，同時空腹采集靜脈血，常規(guī)送檢完善血白蛋白、肌酐、尿素、胱抑素C、尿酸、血紅蛋白、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)等檢查。腎小球濾過率估計值(estimated glomerular fi ltration rate,eGFR)根據(jù)CKD-EPI公式計算。

1.2.2 病理資料 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎活檢，常規(guī)進行HE、PAS、PASM和Masson染色。腎組織標(biāo)本均行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。病理改變參考Ehrenreich和Churg標(biāo)準(zhǔn)[4]分為5期。Ⅰ期：光鏡下腎小球基底膜基本正常，電鏡下腎小球基底膜和上皮細胞間的足突間隙區(qū)域可見少量電子致密物沉積。Ⅱ期：腎小球基底膜增厚，釘突形成，電鏡下電子致密物增多。Ⅲ期：腎小球基底膜高度增厚，電子致密物由均勻分布變?yōu)椴灰?guī)則分布，呈雙軌征。Ⅳ期：腎小球基底膜重度增厚，沉積的電子致密物密度降低。V期：為修復(fù)期，增厚的腎小球基底膜逐漸恢復(fù)。若同時有兩個分期，以較高分期為最終分期。同時根據(jù)腎組織病理檢查結(jié)果明確是否有腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、小血管病變、腎小球硬化及新月體形成。

1.2.3 治療隨訪 所有患者進行規(guī)律隨訪，以通過腎穿刺明確診斷開始接受治療作為隨訪起始日期，共隨訪6個月。記錄患者治療后1個月、3個月和6個月時的臨床生化指標(biāo)，包括24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白等，對治療效果進行評價，包括完全緩解、部分緩解和未緩解。

1.3 相關(guān)定義 高血壓：靜息狀態(tài)下未使用降壓藥測量收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，需要非同日重復(fù)3次測量。腎病綜合征：白蛋白＜30 g/L且24 h尿蛋白定量＞3.5 g/d，伴或不伴水腫或血脂升高。鏡下血尿：每高倍鏡視野下尿紅細胞數(shù)量＞3個。腎功能不全：血清肌酐水平≥1.5 mg/dL(132.6 μmol/L)。高尿酸血癥：正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L、女性＞360 μmol/L。采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)提出的“腎小球腎炎臨床實踐指南”制定的標(biāo)準(zhǔn)來評價IMN治療效果[5]，分為以下3種。完全緩解(complete remission,CR)：24 h尿蛋白定量＜0.3 g，且血清白蛋白及血肌酐正常。部分緩解(partial remission, PR)：24 h尿蛋白定量＜3.5 g，較峰值下降＞50%，同時血清白蛋白正?；蚋纳?，血肌酐水平穩(wěn)定。未緩解(no response, NR)：治療后未達到上述指標(biāo)?？偩徑饴?(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))/總治療人數(shù)。1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，兩組比較采用χ2檢驗；多因素相關(guān)分析采用兩分類變量Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較 兩組患者性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在合并疾病中，青年組合并腎功能不全、鏡下血尿、高血壓的比例均低于老年組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組合并高尿酸血癥比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但兩組收縮壓和舒張壓水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組實驗室檢查結(jié)果比較 青年組與老年組雖然尿蛋白定量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；但是青年組血白蛋白水平高于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。青年組血紅蛋白水平高于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。青年組腎功能優(yōu)于老年組，血清尿素、肌酐及胱抑素C水平均低于老年組患者，而eGFR水平高于老年組，上述指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；青年組尿酸水平雖然高于老年組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。青年組膽固醇、甘油三酯、LDL-C水平均低于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；但兩組HDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2和表3。

2.3 兩組腎臟病理結(jié)果比較 本研究病例中腎臟病理分期以Ⅱ期膜性腎病為主。81例患者中Ⅰ期膜性腎病9例(占11.11%)、Ⅱ期膜性腎病63例(占77.78%)、Ⅲ期膜性腎病9例(占11.11%)，兩組病理分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組腎小球硬化及新月體形成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；但是青年組腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、小血管病變程度均低于老年組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組腎功能檢查結(jié)果比較

表3 兩組血白蛋白、血紅蛋白及血脂水平比較

2.4 兩組臨床實驗室檢查結(jié)果及病理資料的Logistic回歸分析 為進一步分析青年組與老年組各個因素之間的差異，以組別作為因變量，以兩組一般臨床資料、實驗室檢查資料及腎臟病理資料中具有差異的可疑因素作為自變量進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示，兩組合并血尿的比例及肌酐、eGFR、尿素水平差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

2.5 兩組治療方案及預(yù)后比較

2.5.1 兩組治療方案比較 因本研究納入的所有IMN患者臨床表現(xiàn)均為腎病綜合征，因此均采用了激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案，其中青年組有32例(80%)采用了激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，有8例(20%)采用了小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療；老年組中有36例(87.81%)選用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，有5例(12.19%)采用了小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療；兩組在治療方案的選擇上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.915，P=0.339)。

2.5.2 兩組預(yù)后比較 在隨訪的6個月內(nèi)，青年組完全緩解8例、部分緩解24例、未緩解8例，總緩解率80%；老年組完全緩解3例、部分緩解14例、未緩解24例，總緩解率41.5%；青年組總緩解率高于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.581，P＜0.001)，但是在總緩解人群中兩組之間完全緩解和部分緩解的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.345，P=0.557)。兩組在隨訪的6個月內(nèi)不同時間點的起效率比較，青年組均高于老年組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

3 討論

特發(fā)性膜性腎病是腎病綜合征的常見病理類型，近年來隨著環(huán)境等因素的變化，對我國多個地區(qū)的研究提示膜性腎病的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)取代IgA腎病成為最常見的原發(fā)性腎小球疾病[6]。但是，膜性腎病的發(fā)病與年齡密切相關(guān)，主要好發(fā)于老年人，針對不同年齡進行觀察，發(fā)現(xiàn)在老年原發(fā)性腎小球疾病中膜性腎病所占比例高于其他病理類型，而青年患者仍然以IgA腎病為主[7]。但有研究提示，青年(14～24歲)特發(fā)性膜性腎病占同齡原發(fā)性腎小球疾病比例明顯上升，由2003—2006年的4.91%上升到2011—2014年的15.11%，其上升幅度超過老年(由2003—2006年的48.37%上升到2011—2014年的54.81%)[3]。因此，明確青年膜性腎病患者的臨床特點，將有助于對患者的病情及預(yù)后進行評估。

本研究結(jié)果顯示，膜性腎病也以男性為主，男、女患者比為1.6∶1，這一結(jié)果與同類研究結(jié)果基本相同[8]；青年組患者的合并癥較老年組少，這可能與隨著年齡的增長機體各項機能衰退有關(guān)；青年組合并腎功能不全的比例低于老年組，青年組血肌酐、尿素、胱抑素C水平均低于老年組，eGFR水平高于老年組，回歸分析結(jié)果顯示兩組eGFR水平存在差異，可能與隨著年齡的增長，機體腎單位逐年減少、腎臟代償功能減退，而且老年患者合并動脈粥樣硬化、血管狹窄，引起腎臟供血不足等因素有關(guān)；兩組腎臟病理結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，老年組與青年組腎小球硬化及新月體形成比例無差異，但是腎小管萎縮、小血管病變程度明顯加重，這種病理改變在一定程度上與老年患者腎功能惡化有關(guān)。研究顯示，腎組織形態(tài)學(xué)改變對IMN患者預(yù)后的判定具有特異性，尤其是腎小管間質(zhì)病變和血管硬化[9]。本研究僅納入臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者，因此，兩組尿蛋白定量無差異，但是青年組血白蛋白水平高于老年組，這也間接反映了青年組患者基礎(chǔ)狀態(tài)較好，有更好的肝臟代償合成白蛋白的功能，這一結(jié)果與Yamaguchi等[10]評估不同年齡特發(fā)性膜性腎病特點的研究結(jié)果相同。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，青年組合并血尿的比例低于老年組，在回歸分析中仍存在差異；研究顯示，膜性腎病患者血尿發(fā)生率并不高，血尿的發(fā)生率在不同年齡膜性腎病患者之間無差異[11]，這一結(jié)果與本研究結(jié)果存在差異，可能與本研究僅將青年組與老年組患者進行比較，未納入中年組患者有關(guān)；但是近期研究發(fā)現(xiàn)，鏡下血尿是慢性腎病的獨立危險因素[12]。目前，普遍認(rèn)為蛋白尿與原發(fā)性腎小球疾病的預(yù)后密切相關(guān)，因此，治療方案更多關(guān)注降低尿蛋白水平。

表4 兩組病理分期及特點比較(例)

表5 兩組臨床實驗室檢查結(jié)果及病理資料的Logistic回歸分析

表6 兩組不同治療時間點起效率比較(例)

肌酐水平常作為評價腎臟疾病預(yù)后的指標(biāo)，但是有明顯的滯后性。研究證實，蛋白尿完全緩解和部分緩解可作為判定IMN預(yù)后的指標(biāo)[13]；而在近期的另一項針對膜性腎病的研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白水平快速下降與患者良好的預(yù)后密切相關(guān)[14]，甚至在短時間(3個月)內(nèi)尿蛋白水平降低與持續(xù)不緩解患者相比有較好的預(yù)后[15]。因此，本研究以患者是否達到蛋白尿完全或部分緩解作為判定預(yù)后的指標(biāo)，來分析青年組患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，在隨訪的6個月內(nèi)總緩解率青年組高于老年組，而且青年組患者起效更快，在治療開始后1個月內(nèi)即有37.5%的患者緩解。目前，關(guān)于年齡與腎臟疾病預(yù)后的相關(guān)性尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡與基線時肌酐水平、不良預(yù)后等密切相關(guān)[16]；但是也有研究發(fā)現(xiàn)，青年組和老年組患者在平均隨訪的37個月時間內(nèi)，有相似的完全緩解率[11]；究其結(jié)論不同的原因，可能與研究的終點事件不同、年齡的劃分不同以及隨訪的時間不同有關(guān)。但是本研究結(jié)果顯示，對于膜性腎病無采取論何種治療方案，青年患者會有更高的緩解率，也間接提示有更好的預(yù)后。本研究并沒有進一步針對不同年齡組患者影響預(yù)后的因素進行分析，一項來自韓國的多中心隊列研究觀察了特發(fā)性膜性腎病的臨床預(yù)后，發(fā)現(xiàn)不同年齡組患者影響蛋白尿緩解的因素不同，老年組患者是否合并高血壓、基線eGFR水平與蛋白尿是否緩解有關(guān)，而青年組患者血紅蛋白水平、基線eGFR水平與蛋白尿緩解有關(guān)[17]。

4 小結(jié)

綜上，本研究結(jié)果提示，青年組IMN患者相對于老年組患者有較少的合并癥、較好的腎功能及較輕的腎臟病理改變，治療效果優(yōu)于老年組。但是，本研究存在一定的局限性：本研究是一項回顧性研究，在入組患者中可能存在選擇性偏倚，不能高質(zhì)量評估整體患者群；觀察時間相對較短，由于入組例數(shù)較少，沒有針對影響預(yù)后的因素進行進一步分析；這些不足尚有待于在未來的研究中進一步完善。