替吉奧與奧沙利鉑新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療進展期胃癌*

劉慶國 沈 薦 馬曉龍 李敏哲**

(唐山市工人醫(yī)院胃腸外科，唐山 063000)

根據(jù)中國癌癥統(tǒng)計2015年報道，國人胃癌發(fā)病率及病死率均僅低于肺癌，位居第2位[1]。2015年中國胃癌預(yù)估發(fā)病67.91萬例，其中男性47.77萬例、女性20.14萬例；預(yù)估總死亡49.80萬例，其中男性33.93萬例、女性15.87萬例。手術(shù)切除是目前治療進展期胃癌的主要方式。相對于直接手術(shù)，術(shù)前新輔助化療，可以顯著縮小原發(fā)腫瘤，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)R0切除率，改善胃癌患者的預(yù)后[2，3]。本研究回顧性分析我科2014年1月～2016年12月71例進展期胃癌的臨床資料，探討應(yīng)用SOX方案(替吉奧+奧沙利鉑)新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)治療進展期胃癌的臨床療效。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

71例首發(fā)癥狀：腹痛腹脹36例，上消化道出血16例，腹部包塊10例，無明顯癥狀體檢胃鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤9例。根據(jù)患者意愿確定是否行新輔助化療或直接手術(shù)：34例術(shù)前予SOX方案新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)為新輔助組，37例直接行腹腔鏡手術(shù)為手術(shù)組。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，有可比性，見表1。

病例選擇標(biāo)準：①術(shù)前經(jīng)胃鏡病理，確診為胃腺癌；②術(shù)前經(jīng)超聲胃鏡、全腹增強CT檢查確定腫瘤浸潤深度為T2～T4a，且無遠處臟器轉(zhuǎn)移；③年齡18～70歲；④既往無其他惡性腫瘤史，無化療史；⑤能耐受化療。排除標(biāo)準：①既往曾行腹部手術(shù)，腹腔廣泛粘連；②新輔助組術(shù)前未能完成2個周期化療。

表1 2組一般資料比較

*入院時影像學(xué)初次評估

1.2 方法

所有病例化療及手術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2.1 化療方案 新輔助化療采用SOX方案：3周為1周期；第1天，奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈滴注2 h；第1～14天口服替吉奧(S-1)，體表面積<1.5 m2服用80 mg/d，體表面積≥1.5 m2服用120 mg/d，分早晚2次服用。如果化療期間出現(xiàn)3、4級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，或2、3、4級非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，每種化療藥物劑量減少80%。在第3個周期前進行影像學(xué)檢查，按照實體瘤療效評價標(biāo)準RECIST(1.1版)[4]進行評估，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進展(progress disease，PD)。出現(xiàn)PD，轉(zhuǎn)為手術(shù)治療；排除PD，再行2個周期化療，手術(shù)于末次化療結(jié)束1個月后進行。術(shù)后所有患者行SOX方案化療，除術(shù)后早期死亡患者，余患者圍手術(shù)期化療共8個周期。

1.2.2 手術(shù)方法 手術(shù)由同一組醫(yī)師施行。氣管插管靜脈全麻，平臥分腿位。先行腹腔鏡探查，如果發(fā)現(xiàn)腹腔廣泛轉(zhuǎn)移終止手術(shù)，如無腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，依據(jù)《日本胃癌處理規(guī)約2010》[5]規(guī)定行D2胃癌根治術(shù)。腹腔鏡胃癌根治術(shù)采用五孔法置入trocar，術(shù)者位于患者左側(cè)，助手位于患者右側(cè)，扶鏡手位于患者兩腿間。確定腫瘤位置，腫瘤位于胃中部及上部，行全胃切除，操作步驟按文獻[6]報道進行：打開胃結(jié)腸韌帶，進入小網(wǎng)膜囊，沿胰頭表面解剖胃十二指腸動脈，于根部切斷胃網(wǎng)膜右動、靜脈，清掃第6組淋巴結(jié)；顯露胰尾，游離結(jié)腸脾曲，于根部切斷胃網(wǎng)膜左動、靜脈，清掃第4sb組淋巴結(jié)；將胃上翻，解剖脾動脈近端，清掃第11p組淋巴結(jié)；顯露腹腔干，清掃第9組淋巴結(jié)；于根部切斷胃左動、靜脈，清掃第7組淋巴結(jié)；牽拉胰腺，顯露肝總動脈，清掃第8a組淋巴結(jié)；切開肝十二指腸韌帶被膜，解剖肝固有動脈前方及外側(cè)，清掃第12a組淋巴結(jié)；于根部切斷胃右動、靜脈，沿胃小彎向賁門分離，清掃第3、1組淋巴結(jié)；裸化脾動脈，清掃第10、11d組淋巴結(jié)；于根部切斷胃短血管，清掃第4sa組淋巴結(jié)；沿胃大彎向上游離至賁門，清掃第2組淋巴結(jié)，游離食管下段3 cm；于幽門遠端3 cm切斷十二指腸，取上腹部正中輔助小切口，取出標(biāo)本，Roux-en-Y法重建消化道。如果腫瘤位于胃下部，行遠端胃大部切除，清掃第1、3、4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、12a組淋巴結(jié)。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)前新輔助化療療效：CR+PR為有效，CR+PR+SD為疾病控制。術(shù)前新輔助化療不良反應(yīng)情況依照WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準[7]判定。R0切除率、中轉(zhuǎn)開腹例數(shù)、手術(shù)時間(以麻醉記錄單為準)、術(shù)中出血量(記錄吸引器回收血量)、術(shù)中輸血例數(shù)、手術(shù)切除范圍、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間、術(shù)后住院時間(出院標(biāo)準為患者無明顯發(fā)熱、腹痛、腹脹等不適癥狀，腹腔引流管已拔除，能經(jīng)口進半流食，排便正常)、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后病理(腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級)。

1.4 術(shù)后隨訪

采用門診和電話詢問方式進行隨訪，每2個月隨訪一次，了解患者術(shù)后生存情況，隨訪時間截至2017年12月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療組的療效評估

新輔助組26例完成4周期化療，8例完成2周期化療；CR 3例、PR 15例、SD 14例、PD 2例，有效率52.9%(18/34)，疾病控制率94.1%(32/34)。新輔助組患者化療后不良反應(yīng)情況見表2，所有不良反應(yīng)經(jīng)藥物對癥處理后均得到明顯緩解。

表2 新輔助組不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2 手術(shù)情況

術(shù)中先行腹腔鏡探查，新輔助組3例發(fā)現(xiàn)腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)組7例，此10例行開關(guān)術(shù)，其余行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理均為胃癌。新輔助組30例(88.2%)R0切除(術(shù)后病理標(biāo)本切緣無癌細胞殘留)，明顯高于手術(shù)組25例(67.6%)，見表3。2組中轉(zhuǎn)開腹、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血、手術(shù)切除范圍、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間、術(shù)后住院時間無顯著性差異(P>0.05)，見表4。

表3 2組手術(shù)情況比較

表4 2組術(shù)中、術(shù)后情況比較

2.3 術(shù)后恢復(fù)情況

新輔助組14例發(fā)生20次并發(fā)癥，手術(shù)組13例發(fā)生17次并發(fā)癥，見表5。2組并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[45.2%(14/31)vs. 43.3%(13/30)，χ2=0.021，P=0.886]。

表5 2組術(shù)后并發(fā)癥情況

2.4 術(shù)后病理

新輔助組術(shù)后病理腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級情況明顯優(yōu)于手術(shù)組，見表6。

表6 2組病理情況比較

2.5 術(shù)后生存情況

新輔助組術(shù)后隨訪2～36個月，手術(shù)組術(shù)后隨訪2～40個月。2組生存曲線見圖1，無顯著性差異(χ2=2.488，P=0.115)。

圖1 2組Kaplan-Meier曲線比較

3 討論

新輔助化療可以提高很多實體腫瘤手術(shù)R0切除率，如直腸癌和乳腺癌。胃癌的主要治療方式仍然是手術(shù)切除，新輔助化療也能使胃癌患者從中獲益[8]。

1993年Songun等[9]最先報道胃癌術(shù)前新輔助化療的隨機對照試驗，化療方案是FAMTX(5-FU+阿霉素+氨甲蝶呤)，這是當(dāng)時胃癌化療的金標(biāo)準，這項研究因沒有達到預(yù)期提高15% R0切除率的目標(biāo)而提前終止。20世紀90年代末，歐洲進行了一系列評估胃癌新輔助化療療效的Ⅲ期臨床試驗，在一些試驗中，由于患者選擇標(biāo)準過于嚴格，導(dǎo)致了較低的獲益，不得不過早終止試驗，如德國EORTC 40954試驗[10]和意大利SWS-SAKK-43/99試驗[11]。EORTC 40954試驗新輔助化療方案為PLF(順鉑+亞葉酸鈣+5-FU)，新輔助化療雖能明顯提高手術(shù)R0切除率(81.9% vs. 66.7%，P=0.036)，但沒有使胃癌患者生存獲益(HR=0.84，95%CI：0.52～1.35，P=0.466)，且接受新輔助化療的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后死亡率均高于直接手術(shù)者。SWS-SAKK-43/99試驗新輔助化療方案為TCF(多西紫杉醇+順鉑+5-FU)，在此研究中新輔助化療沒能提高手術(shù)R0切除率(85% vs 91%，P>0.05)。只有來自英國的MAGIC試驗[2]和法國的FFCD 9703試驗[3]獲得成功。MAGIC試驗新輔助化療方案為ECF(表柔比星+順鉑+5-FU)，新輔助化療能明顯提高患者5年總體生存率(36% vs. 23%，HR=0.75，95%CI：0.60～0.93，P=0.009)。FFCD 9703試驗新輔助化療選用FP方案(5-FU+順鉑)，結(jié)果同樣使5年總體生存率提高(38% vs. 24%，HR=0.69，95%CI: 0.50～0.95，P=0.02)。來自日本的Ⅱ期臨床COMPASS試驗[12]顯示，應(yīng)用CS方案(順鉑+S-1)、PC方案(紫杉醇+順鉑)4個療程新輔助化療后，可以將術(shù)后病理完全緩解率提高10%。

S-1是氟尿嘧啶衍生物口服制劑，包括5-FU前體物質(zhì)替加氟(FT)和兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXo)。FT具有良好的口服生物利用度，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU；CDHP能夠抑制從FT釋放出來的5-FU的分解代謝，有助于維持較高的5-FU血藥濃度；Oxo在胃腸道組織中分布濃度較高，且能夠阻斷5-FU磷酸化，故能提高5-FU在胃腸道組織中的血藥濃度，降低5-Fu毒性的作用[13]。多個Ⅲ期臨床試驗顯示，對于進展期胃癌，S-1單藥口服療效不劣于靜脈注射5-FU[14]，CS方案優(yōu)于S-1單藥[15]，SOX方案不劣于CS方案，且安全性更好，可替代CS方案[16]。本研究術(shù)前給予SOX方案新輔助化療，效果顯著，有效率52.9%(18/34)，疾病控制率94.1%(32/34)，且毒副作用較低，3級不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐(23.5%，8/34)、中性粒細胞減少(5.9%，2/34)及貧血(5.9%，2/34)，藥物對癥治療后癥狀均得到明顯改善，未發(fā)生嚴重的4級不良反應(yīng)。

相對于開腹胃癌根治術(shù)，腹腔鏡手術(shù)能獲得相同的淋巴結(jié)清掃效果和總體生存率，且術(shù)中出血更少、術(shù)后疼痛輕、腸道功能恢復(fù)快、住院時間短[6、17～19]，已成為首選的手術(shù)方式之一。本研究新輔助化療能使大多數(shù)胃癌瘤體縮小，3例CR，15例PR，手術(shù)操作因此更加簡便。化療后大量腫瘤細胞死亡的同時，局部纖維組織會迅速增生，血供極其豐富，使手術(shù)創(chuàng)面出血傾向增高，需要術(shù)者操作時動作更加輕柔，止血徹底。2組腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開腹率、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目無明顯差異(P>0.05)，2組術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間、住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率也無顯著性差異(P>0.05)，但新輔助化療后手術(shù)R0切除率明顯提高(χ2=4.336，P=0.037)。新輔助組累積生存率高于手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.488，P=0.115)，可能與樣本量過小及隨訪時間尚短相關(guān)。

總之，對于進展期胃癌，行SOX方案新輔助化療，安全有效，可以使腫瘤降級降期，提高腹腔鏡手術(shù)R0切除率，但遠期療效尚需進一步隨訪觀察。