系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)無(wú)菌性骨壞死與糖皮質(zhì)激素使用相關(guān)性的薈萃分析

朱亞男，張 文

骨組織缺血性壞死(avascula necosis，AVN)又稱無(wú)菌性骨壞死，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，常累及股骨頭，致殘率高，SLE并發(fā)AVN由Dubois等[1]于1960年首次報(bào)道。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的研究表明，無(wú)菌性股骨頭壞死由糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致者占24.1%，其中41.16%的患者有自身免疫性疾病，最常見(jiàn)者為SLE，占糖皮質(zhì)激素相關(guān)無(wú)菌性股骨頭壞死的18.53%[2]。ANV在SLE的發(fā)病率為5%～45%[3-11]，糖皮質(zhì)激素的使用是SLE患者AVN發(fā)生和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素之一，然而，由于其他疾病應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后AVN的發(fā)生率低于SLE患者，因此各個(gè)研究中關(guān)于糖皮質(zhì)激素的用法和用量對(duì)于AVN發(fā)生率的影響也有爭(zhēng)議。本研究對(duì)SLE患者AVN發(fā)生率與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，為臨床上篩選ANV發(fā)病的高危患者及其早期預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及資料收集

檢索PubMed、Embase、CBM、CNKI電子數(shù)據(jù)庫(kù)，英文文獻(xiàn)檢索以osteonecrosis/avascular necrosis/aseptic necrosis/ischemic necrosis 和 systemic lupus erythematosus/SLE為關(guān)鍵詞，中文以系統(tǒng)性紅斑狼瘡和骨壞死/股骨頭壞死為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)表在國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行雜志上的文獻(xiàn)。(2)研究設(shè)計(jì)為病例對(duì)照試驗(yàn)，且文獻(xiàn)有明確的SLE及AVN診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)有完整的原始數(shù)據(jù)，且統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同一研究對(duì)象的重復(fù)報(bào)道結(jié)果。(2)病例報(bào)道文獻(xiàn)。(3)無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。(4)數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法提供原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。(5)統(tǒng)計(jì)方法不當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，如果各文獻(xiàn)同質(zhì)性好采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，各文獻(xiàn)若存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)于二分類變量采用合并的比值比(OR值)及其 95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用均數(shù)差值(MD)，對(duì)于度量衡單位不同的連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均差值(SMD)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并給出95%可信區(qū)間。用漏斗圖評(píng)價(jià)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)獲取

經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)收集、去重、閱讀標(biāo)題和摘要后共收集38篇文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀全文，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共有12篇符合文獻(xiàn)納入分析[3-14]，病例組總樣本量450例，對(duì)照組總樣本量1 092例(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Table 1 Baseline information of the included literature

ARA：1982年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1982 revised American Rheumatology Association criteria)；ACR：1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1997 American College of Rheumatology revised criteria)；MRI:磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging)；JIC：日本厚生省骨壞死研究會(huì)(Japanese Investigation Committee)股骨頭壞死分型標(biāo)準(zhǔn)

2.2 SLE并發(fā)AVN與糖皮質(zhì)激素沖擊療法相關(guān)性的Meta分析

異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究中糖皮質(zhì)激素沖擊療法(P=0.11，I2=41%)、起始糖皮質(zhì)激素用量(P=0.27，I2=23%)、1個(gè)月累計(jì)糖皮質(zhì)激素用量(P=0.21，I2=33%)等指標(biāo)的同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；各研究間總計(jì)糖皮質(zhì)激素用量(P=0.03，I2=64%)、平均糖皮質(zhì)激素用量(P=0.0006，I2=75%)等指標(biāo)存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

糖皮質(zhì)激素沖擊療法(OR=1.65，95%CI=1.20～2.27，P=0.002)、起始糖皮質(zhì)激素用量(MD=5.17，95%CI=2.40～7.94，P=0.0002)、1個(gè)月累積糖皮質(zhì)激素用量(SMD=0.23，95%CI=0.05～0.41，P=0.01)與SLE并發(fā)AVN有明顯相關(guān)性，總累積糖皮質(zhì)激素用量(SMD=0.28，95%CI=-0.01～0.57，P=0.06)、平均糖皮質(zhì)激素用量(SMD=0.27，95%CI=-0.02～0.56，P=0.07)與SLE并發(fā)AVN無(wú)明顯相關(guān)性(圖1～5)。

2.3 發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)

繪制漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，得到的漏斗圖未顯示顯著不對(duì)稱，發(fā)表偏倚基本得到控制(圖6～10)。

3 討論

AVN是SLE的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，AVN發(fā)生率因診斷方法的敏感性不同而存在差異。MRI能檢測(cè)到早期無(wú)癥狀的AVN，是一種很敏感的檢查方法[15-16]。目前認(rèn)為多種危險(xiǎn)因素與AVN的發(fā)生相關(guān)，包括糖皮質(zhì)激素的使用，且多項(xiàng)研究顯示SLE患者中并發(fā)血管炎、抗磷脂抗體升高、雷諾現(xiàn)象和高脂血癥者可導(dǎo)致AVN的發(fā)生率升高[17-22]，本研究主要針對(duì)糖皮質(zhì)激素使用對(duì)SLE并發(fā)AVN的影響進(jìn)行分析。

本文共納入了相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外研究12個(gè)，這些文獻(xiàn)涉及地區(qū)以亞洲為主，有一定局限性。本研究糖皮質(zhì)激素使用方法和劑量與SLE患者AVN發(fā)生率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素沖擊療法和早期糖皮質(zhì)激素的用量與AVN發(fā)生有相關(guān)性，而糖皮質(zhì)激素累積量和平均糖皮質(zhì)激素用量與AVN發(fā)生的相關(guān)性不大，提示SLE患者短期大量糖皮質(zhì)激素的使用會(huì)增加AVN發(fā)生率。

圖1 SLE并發(fā)AVN與糖皮質(zhì)激素沖擊療法相關(guān)性的Meta分析

Fig1 Correlation between SLE with AVN and pulse methyl prednisolone

圖2 SLE并發(fā)AVN與起始糖皮質(zhì)激素用量相關(guān)性的Meta分析

Fig2 Correlation between SLE with AVN and initial prednisolone dose

圖3 SLE并發(fā)AVN與第1個(gè)月糖皮質(zhì)激素累積量相關(guān)性的Meta分析

Fig3 Correlation between SLE with AVN and cumulative prednisolone dose at 1 month

圖4 SLE并發(fā)AVN與總累計(jì)激素用量相關(guān)性的Meta分析

Fig4 Correlation between SLE with AVN and total cumultive prednisolone dose

圖5 SLE并發(fā)AVN 與平均糖皮質(zhì)激素用量相關(guān)性的Meta分析

Fig5 Correlation between SLE with AVN and mean prednisolone dose

圖 6 SLE并發(fā)AVN與糖皮質(zhì)激素沖擊療法相關(guān)性漏斗圖Fig 6 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and pulse prednisolone dose

圖 7 SLE并發(fā)AVN與起始糖皮質(zhì)激素用量相關(guān)性漏斗圖Fig 7 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and initial prednisolone dose

圖 8 SLE并發(fā)AVN與第1個(gè)月糖皮質(zhì)激素累積量相關(guān)性漏斗圖Fig 8 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and cumultive prednisolone dose at 1 month

圖 9 SLE并發(fā)AVN與總累計(jì)激素用量相關(guān)性漏斗圖Fig 9 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and total cumculative prednisolone dose

圖 10 SLE并發(fā)AVN 與糖皮質(zhì)激素平均用量相關(guān)性漏斗圖Fig 10 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and mean prednisolone dose

糖皮質(zhì)激素沖擊療法及早期糖皮質(zhì)激素用量與SLE患者的疾病活動(dòng)度相關(guān)，疾病活動(dòng)度可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，關(guān)于SLE患者SLEDAI評(píng)分與AVN的關(guān)系，各研究的結(jié)果不一，多數(shù)顯示二者間無(wú)明確相關(guān)性[3,11,17-18,21-22]，少數(shù)研究表明SLEDAI評(píng)分越高，SLE患者AVN發(fā)生率越高[23-24]， 因此患者疾病活動(dòng)程度對(duì)AVN的影響仍需進(jìn)一步明確。近期的一項(xiàng)關(guān)于SLE患者AVN的系統(tǒng)分析文章結(jié)論與本文相似，即糖皮質(zhì)激素沖擊和大劑量糖皮質(zhì)激素短期使用都是AVN的危險(xiǎn)因素，同時(shí)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素累積量亦與AVN發(fā)生率相關(guān)[24]，此點(diǎn)與本文結(jié)論不同，可能與納入的文獻(xiàn)不同有關(guān)，亦與不同研究納入的對(duì)照組患者使用糖皮質(zhì)激素時(shí)長(zhǎng)有關(guān)，本研究選取文章中所選對(duì)照組患者病程時(shí)間普遍較AVN組更長(zhǎng)，因此可能縮小了糖皮質(zhì)激素總累計(jì)量之間的差距，得出陰性結(jié)論。

Nagasawa等[25]通過(guò)MRI發(fā)現(xiàn)，SLE患者中33%在開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素后3個(gè)月即開(kāi)始出現(xiàn)AVN，而癥狀性股骨頭壞死則會(huì)在2年后甚至更久后出現(xiàn)。Nakamura等[26]動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了19例剛開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素的SLE患者的股骨頭MRI，發(fā)現(xiàn)股骨頭的血供減少發(fā)生在開(kāi)始糖皮質(zhì)激素使用后的第1個(gè)月內(nèi)，提示骨壞死的發(fā)生始于激素開(kāi)始使用后的1個(gè)月內(nèi)，年輕患者的血供恢復(fù)要快于年老患者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，約一半無(wú)癥狀性骨壞死患者會(huì)自動(dòng)修復(fù)，但當(dāng)糖皮質(zhì)激素用量突然加大時(shí)，骨壞死會(huì)加重并擴(kuò)大[27]。

糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)壞死的一種可能機(jī)制為用藥后循環(huán)中的脂類發(fā)生改變，導(dǎo)致為骨供血的動(dòng)脈血管中微栓子栓塞[28]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥是SLE患者發(fā)生AVN的危險(xiǎn)因素，Kuroda等[10]發(fā)現(xiàn)使用糖皮質(zhì)激素后發(fā)生AVN患者的膽固醇升高程度比不發(fā)生AVN者要高。Sekiya等[23]也發(fā)現(xiàn)SLE患者若增大糖皮質(zhì)激素的用量，體內(nèi)膽固醇會(huì)上升，且伴發(fā)AVN患者更為明顯。因此，糖皮質(zhì)激素使用導(dǎo)致AVN的機(jī)制可能與血脂水平升高有關(guān)。

有學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致AVN與糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)丟失有關(guān)，Hagiwara等[16]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者使用糖皮質(zhì)激素后骨密度下降，但骨密度下降與發(fā)生AVN間并無(wú)顯著關(guān)系。

本研究共納入12篇文獻(xiàn)，但在研究各個(gè)因素時(shí)納入的研究數(shù)量不同，有些因素分析時(shí)納入的研究數(shù)量過(guò)少，且以亞洲地區(qū)為主，有一定局限性；因?yàn)檫x取文獻(xiàn)多數(shù)為回顧性病例對(duì)照研究，多數(shù)未能提供隨訪時(shí)間，且所用的影像學(xué)方法不一，但均包括MRI/X線檢查，檢測(cè)方法的敏感性不同，可能會(huì)導(dǎo)致偏倚。SLE并發(fā)AVN雖然多發(fā)生于股骨頭，但亦可發(fā)生于其他關(guān)節(jié)，包括膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)[8,17,29]，文中納入的大部分研究只檢查了股骨頭，因此結(jié)果有一定偏倚。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素的使用是SLE患者發(fā)生AVN的危險(xiǎn)因素，糖皮質(zhì)激素沖擊療法、短期大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用都會(huì)增加SLE患者發(fā)生AVN的風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素累積量及平均糖皮質(zhì)激素用量與AVN發(fā)生的關(guān)系不明顯。因此，在臨床過(guò)程中若患者接受糖皮質(zhì)激素沖擊療法或短期大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)定期行MRI等相關(guān)檢查可能對(duì)于AVN的早期發(fā)現(xiàn)和治療有益。