協(xié)日嘎三味散對(duì)口腔扁平苔蘚組織中TNF-α和IL-6表達(dá)的影響

陳俊芳，張雪梅

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古自治區(qū) 通遼 028000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 通遼028000）

口腔扁平苔蘚（Oral lichen planus，OLP）是指發(fā)生在口腔黏膜部位的扁平苔蘚（Lichen planus，LP），是一種原因不明的慢性潛在性炎癥性疾病，損害常見(jiàn)于頰黏膜后側(cè)，特點(diǎn)為樹(shù)枝狀或網(wǎng)狀銀白色細(xì)紋及小丘疹，對(duì)稱分布，是最常見(jiàn)的非感染性的口腔黏膜病[1]。本文選用了協(xié)日嘎三味散，對(duì)30例OLP患者進(jìn)行治療，并觀察其對(duì)患者血清中腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）-6水平的調(diào)節(jié)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科2016年6月—2017年6月經(jīng)病理科確診的60例OLP患者，臨床診斷為糜爛型、萎縮型或斑紋型OLP，其中男24例，女36例，年齡26～72歲，平均年齡（49.35±5.76）歲，病程 3個(gè)月～8年，平均病程（33.07±6.26）個(gè)月，所有患者均做病理檢查并由同名病理醫(yī)生確診。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合WHO推薦的OLP病理診斷標(biāo)準(zhǔn):上皮過(guò)角化；棘層增生或萎縮；基底細(xì)胞液化變性；上皮固有層炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)帶；②半年內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療的患者；③向患者解釋試驗(yàn)?zāi)康?，自愿參加并能隨訪治療者，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有全身嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；②伴有惡性腫瘤或惡性腫瘤病史；③妊娠及哺乳期婦女；④目前使用抗凝血?jiǎng)┗蚩寡“逅幬铩?/p>

1.2 研究方法 應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表將60例OLP患者分為試驗(yàn)組（A組）和對(duì)照組（B組）各30例，2組在性別、年齡、病損部位和面積、發(fā)病時(shí)間等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。治療組:口服協(xié)日嘎三味散（內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑），500 mg/次，2 次/d。對(duì)照組：雷公藤總甙片，2 片/次，3次/d口服。同時(shí)入選30例自愿參加本次研究的健康人群作為正常對(duì)照組（C組）。8周為1個(gè)療程。

TNF-α和IL-6水平檢測(cè):TNF-α、IL-6采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2]臨床療效評(píng)定:充血分級(jí):0=無(wú)充血，1=輕度充血(黏膜呈淺紅色或粉紅色，但比正常黏膜顏色略深)，2=中度充血(黏膜呈紅色)，3=重度充血(黏膜呈深紅色)。白色斑紋分級(jí):0=無(wú)斑紋，1=斑紋直徑<0.5 cm，2=斑紋直徑 0.5～1.0 cm，3=斑紋直徑1.0+～1.5 cm，4=斑紋直徑 1.5+～2.5 cm，5=斑紋直徑2.5+～5.0 cm，6=斑紋直徑>5.0 cm。兩者相加結(jié)果0～3為輕度，4～6為中度，7～9為重度。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 2組間治療后充血程度均有明顯改善，協(xié)日嘎三味散（A）組治療后充血好轉(zhuǎn)情況略優(yōu)于雷公藤（B）組；但協(xié)日嘎三味散（A）組和雷公藤（B）組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療后2組間在斑紋程度改善上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)斑紋的消除協(xié)日嘎三味散（A）組明顯優(yōu)于雷公藤（B）組，見(jiàn)表 1。

表1 2組治療前后黏膜充血程度及白色斑紋比較（平均秩次）

2.2 不良反應(yīng) 治療組中治療前、后患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組中，因雷公藤總甙片具有一定毒性，可引起骨髓抑制、肝功能損害及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，用藥期間每2周復(fù)查患者肝功能及血常規(guī)等指標(biāo)是否出現(xiàn)異常，其中2例患者于用藥第4周出現(xiàn)輕度腹脹、腹瀉，調(diào)整用藥時(shí)間及用藥劑量改為1片/次，3次/d口服后好轉(zhuǎn)，3例患者于用藥第6周復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)略降低，用藥劑量改為1片/次，3次/d口服至治療結(jié)束，并于結(jié)束后1個(gè)月再次復(fù)查均恢復(fù)正常。

患者治療前TNF-α、IL-6水平明顯高于正常對(duì)照（P=0.000＜0.05），TNF-α、IL-6 水平治療后較治療前有明顯下降（P=0.001＜0.05）；尤其協(xié)日嘎三味散組改善明顯，A組與B組比較（P=0.001＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后TNF-α、IL-6水平比較 （±s）

表2 2組治療前后TNF-α、IL-6水平比較 （±s）

注：與C組比較，*P<0.05；與本組治療前比較，#P<0.05；與B組療后比較，△P<0.05。

組別 n T N F-α（u g/L） I L-6（u g/L）A 治療前 3 0 2 0.5 0±0.3 3* 1 9.1 8±0.4 2*治療后 1 0.1 5±0.2 7＃△ 1 0.0 3±0.2 1?！鰾 治療前 3 0 1 9.8 5±0.3 7* 1 8.9 7±0.3 5*治療后 1 3.3 6±0.4 4＃ 1 3.5 6±0.3 7＃C 3 0 9.5 2±0.0 1 7.2 4±0.0 1

患者黏膜充血及白色斑紋程度重，TNF-α、IL-6水平就越高，重度明顯高于輕、中度（P＜0.05），但TNF-α、IL-6輕度與中度相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 3。

表3 患者黏膜充血、白色斑紋程度與TNF-α、IL-6水平關(guān)系比較 （±s）

表3 患者黏膜充血、白色斑紋程度與TNF-α、IL-6水平關(guān)系比較 （±s）

注：與輕度相比，*P<0.05，#P>0.05；與中度相比，*P<0.05。

程度 n T N F-α（u g/L） I L-6（u g/L）輕度 1 8 1 6.4 7±0.4 3 1 5.5 9±0.3 2中度 1 9 1 7.3 3±0.2 1# 1 6.1 8±0.1 7#重度 2 3 2 8.5 3±0.3 4* 2 6.3 5±0.4 1*

3 討論

目前，OLP的病因仍不完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為有細(xì)胞免疫參與在OLP的發(fā)病過(guò)程中，因此OLP可能是一種局限性的自身免疫性疾病[3]。OLP臨床表現(xiàn)以白色條紋、白色斑塊為主[4]。患者可表現(xiàn)為口腔黏膜出血糜爛、劇烈灼痛等。目前OLP臨床治療常規(guī)采用免疫抑制療法，但已有免疫抑制劑如氯喹、左旋咪唑、糖皮質(zhì)激素等多無(wú)特異性，治療效果欠佳，且長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)明顯，應(yīng)用受到明顯限制[5]。

OLP的非常重要的啟動(dòng)因素就是炎癥反應(yīng)[6]。TNF-α有許多重要生物學(xué)活性，特別是誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)方面，其能夠刺激角質(zhì)形成細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞合成和分泌IL-1、IL-6等細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)作用[7]。同時(shí)TNF-α和IL-1、IL-6又是促炎因子，能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子-1促進(jìn)炎癥細(xì)胞游出血管壁參與局部炎癥反應(yīng)。協(xié)日嘎三味散作為我院院內(nèi)制劑，在臨床中應(yīng)用已久，協(xié)日嘎三味散由姜黃、雄黃、豆霜等配伍制成，姜黃占主要成分，而姜黃素是姜黃的主要活性成分，姜黃素作為多種活性氧（ROS）包括超氧化物陰離子自由基和羥基自由基有效的清除劑,在癌癥中發(fā)揮重要的作用[8]，同時(shí)姜黃素還可以抑制重要的炎癥反應(yīng)信號(hào)通路NF-kB，直接降低TNF-α和COX-2的促炎效果，減輕細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[9]。

本文研究結(jié)果顯示，與正常口腔黏膜相比，OLP患者血清 TNF-α、IL-6水平升高，提示 TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子在OLP病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到一定的作用。此外OLP患者黏膜充血、白色斑紋程度越重，TNF-α、IL-6 水平就越高，提示 TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子在OLP病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可以相互作用，相互調(diào)節(jié)，TNF-α由脫顆粒肥大細(xì)胞所生成能與T淋巴細(xì)胞粘附因子相互促進(jìn)彼此分泌，促使OLP的病損處于長(zhǎng)期的慢性遷延，進(jìn)而造成OLP的斑紋期和糜爛期[10]，作為OLP的臨床療效、病情預(yù)后的重要判斷指標(biāo)，來(lái)觀察協(xié)日嘎三味散對(duì)OLP的臨床療效。同時(shí)，8周治療結(jié)束后，治療組中對(duì)OLP患者的TNF-α、IL-6水平調(diào)節(jié)明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且治療組中的患者經(jīng)治療后TNF-α、IL-6水平與正常對(duì)照組接近，表明協(xié)日嘎三味散對(duì)TNF-α、IL-6具有很好的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，協(xié)日嘎三味散治療OLP安全有效，其治療機(jī)制與調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6水平有關(guān)，但是否由上述的協(xié)日嘎三味散中的姜黃素所調(diào)節(jié)及具體的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。

致謝：本文研究工作由內(nèi)蒙古民族大學(xué)研究生科研項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：NMDSS1763）所支持。