附睪上皮分泌蛋白4和糖類(lèi)抗原125診斷輸卵管癌的臨床研究

屈雪， 秦曉松

卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌是婦科生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，輸卵管癌較少見(jiàn)[1]。近年來(lái)，研究表明血清人附睪上皮分泌蛋白4(human epididymis secretory protein 4，HE4)和糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)在卵巢癌[2]、子宮內(nèi)膜癌[3]、宮頸癌[4]等腫瘤都有不同程度的表達(dá)，但輸卵管癌相關(guān)報(bào)道較少[5]。本研究對(duì)血清HE4和CA125在各盆腔惡性腫瘤中的表達(dá)進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)其在輸卵管癌診斷應(yīng)用方面進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年10月至2018年1月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦科病房收治574例盆腔腫物患者，年齡25～78歲，以術(shù)后病理診斷為標(biāo)準(zhǔn)分為8組：輸卵管癌組48例、卵巢癌組157例、子宮內(nèi)膜癌組72例、宮頸癌組70例、輸卵管良性腫瘤組67例(包括輸卵管炎癥、積水、囊腫等)、卵巢良性腫瘤組80例(包括卵巢囊腫、囊腺瘤、纖維瘤等)、子宮良性腫瘤組80例(包括子宮肌瘤、息肉、腺肌癥等)，另選同期60名健康女性樣本設(shè)為對(duì)照組。各組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有研究對(duì)象排除膀胱癌、乳腺癌、慢性腎病、肺癌等其他惡性腫瘤及其他婦科疾病，均為新入院患者，術(shù)前未接受過(guò)放化療。

1.2 方法 于患者入院后第2天清晨采集患者空腹血4 ml，置于真空促凝試管中，離心5 min(3 500 r/min)。采用羅氏Cobas E602電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清HE4和CA125。試劑為羅氏試劑盒(廠家：Roche Diagnostics Gmb H，100測(cè)試/盒)，參考區(qū)間為血清HE4(0～140 pmol/L)、CA125(0～35 U/ml)。嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 血清HE4和CA125水平比較 對(duì)8組進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果顯示血清HE4和CA125在卵巢癌中的表達(dá)均明顯高于其他7組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；血清HE4在輸卵管癌組、卵巢癌組、子宮內(nèi)膜癌組、宮頸癌組中的表達(dá)均高于輸卵管良性腫瘤組、卵巢良性腫瘤組、子宮良性腫瘤組、對(duì)照組；在輸卵管良性腫瘤組、卵巢良性腫瘤組、子宮良性腫瘤組中的表達(dá)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。輸卵管癌組、卵巢癌組、子宮內(nèi)膜癌組、宮頸癌組中，血清HE4在輸卵管癌組的表達(dá)高于宮頸癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與子宮內(nèi)膜癌組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清HE4在輸卵管良性腫瘤組、卵巢良性腫瘤組、子宮良性腫瘤組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CA125在子宮內(nèi)膜癌組、輸卵管癌組、宮頸癌組、卵巢良性腫瘤組4組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均高于子宮良性腫瘤組和輸卵管良性腫瘤組，在輸卵管良性腫瘤組、卵巢良性腫瘤組、子宮良性腫瘤組中的表達(dá)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 各盆腔腫瘤組血清HE4、CA125水平的比較±s)

組別HE4(pmol/L)CA125(U/ml)對(duì)照組(n=60)40.77±7.1314.27±7.96輸卵管癌(n=48)181.15±156.03#263.71±309.56卵巢癌(n=157)435.70±320.12*984.29±1090.61*子宮內(nèi)膜癌(n=72)133.94±104.09#120.10±180.41宮頸癌(n=70)69.07±36.4029.67±47.44卵巢良性腫瘤(n=80)55.35±27.4966.89±103.92子宮良性腫瘤(n=80)56.73±20.4926.21±25.36輸卵管良性腫瘤(n=67)50.12±11.9830.72±27.77

*：與其他組相比，P<0.01；#與其他組相比，P<0.05

表2 血清HE4和CA125診斷輸卵管癌的效能評(píng)價(jià)(%)

項(xiàng)目特異性靈敏度陽(yáng)性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值HE498.51*(66/67)54.17(26/48)96.30*(26/27)75.00(66/88)CA12586.57(58/67)50.00(24/48)72.73(24/33)70.73(58/82)HE4+CA12586.57(58/67)75.00*(36/48)80.00(36/45)82.86*(58/70)

*：與其他兩項(xiàng)相比，P<0.052.2 血清HE4、CA125診斷輸卵管癌準(zhǔn)確性比較 以輸卵管良性腫瘤組為對(duì)照，繪制血清HE4、CA125診斷輸卵管癌ROC曲線。血清HE4和CA125曲線下面積分別為0.966和0.731；95%置信區(qū)間分別為0.934～0.998、0.637～0.826。結(jié)果顯示，診斷輸卵管癌血清HE4比CA125準(zhǔn)確性更高。見(jiàn)圖1。

圖1 血清HE4、CA125診斷輸卵管癌ROC曲線

2.3 血清HE4和CA125對(duì)輸卵管良惡性腫瘤的診斷效能分析 根據(jù)67例輸卵管良性腫瘤和48例輸卵管癌中血清HE4、CA125測(cè)試結(jié)果，兩項(xiàng)結(jié)果中有1項(xiàng)陽(yáng)性即判為陽(yáng)性，計(jì)算兩項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)和血清HE4+CA125聯(lián)合檢測(cè)輸卵管癌的特異性、靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。結(jié)果顯示，血清HE4+CA125聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度和陰性預(yù)期值高于兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)；單獨(dú)檢測(cè)血清HE4時(shí)特異性和陽(yáng)性預(yù)期值顯著高于CA125單獨(dú)檢測(cè)及血清HE4+CA125聯(lián)合檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。詳見(jiàn)表2。

2.4 輸卵管癌患者血清HE4和CA125水平與病理分期及淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系 美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)建議，以術(shù)后病理診斷為標(biāo)準(zhǔn)將輸卵管癌按FIGO標(biāo)準(zhǔn)分為4期[7]。Ⅰ～Ⅱ期19例為1組，Ⅲ～Ⅳ期29例為另1組，結(jié)果顯示Ⅲ～Ⅳ期組血清HE4和CA125水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)病理診斷是否有淋巴轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組，結(jié)果有淋巴轉(zhuǎn)移組血清HE4和CA125水平均高于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 不同分期輸卵管癌血清HE4和CA125水平的比較±s)

組別HE4(pmol/L)CA125(U/ml)Ⅰ～Ⅱ期(n=19)81.79±33.1156.08±44.32Ⅲ～Ⅳ期(n=29)245.41±160.63*388.28±321.39*無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移(n=32)145.37±102.70195.56±205.17有淋巴轉(zhuǎn)移(n=16)249.55±206.16#393.80±356.90#

*：與Ⅰ～Ⅱ期比較，P<0.05；#與無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移組比較，P<0.05

3 討論

血清HE4是從附睪上皮遠(yuǎn)端發(fā)現(xiàn)的，屬于乳酸蛋白結(jié)構(gòu)域家族的一種分泌蛋白[8]。CA125是相對(duì)分子質(zhì)量為(200～1 000)×103糖蛋白，因單克隆抗體OC125識(shí)別而命名，廣泛應(yīng)用于臨床，缺點(diǎn)是假陽(yáng)性率較高[9]。血清HE4在卵巢癌中含量很高，而在卵巢良性腫瘤及正常卵巢組織中含量極低[10]，對(duì)卵巢癌診斷具有較高特異性[11]。

在腫瘤良惡性鑒別中，腫瘤標(biāo)志物因其簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)而廣泛應(yīng)用于臨床，血清HE4和CA125是卵巢癌診斷比較成熟的指標(biāo)[12]。本研究顯示，血清HE4和CA125在卵巢癌的表達(dá)高于其他7組(P<0.01)，其中血清HE4比CA125更適合作為鑒別盆腔腫瘤良惡性的腫瘤標(biāo)志物，血清HE4在各惡性腫瘤組中的表達(dá)均明顯高于良性腫瘤組；而CA125在卵巢良性腫瘤組中的表達(dá)同樣升高，雖然低于卵巢癌組，但明顯高于子宮良性腫瘤組和輸卵管良性腫瘤組，結(jié)果提示CA125可作為卵巢良性腫瘤與其他盆腔良性腫瘤鑒別的指標(biāo)。在輸卵管癌組中，血清HE4和CA125表達(dá)均高于輸卵管良性腫瘤組，血清HE4和CA125同樣可作為輸卵管癌的腫瘤標(biāo)志物，并能鑒別輸卵管腫瘤的良惡性。

輸卵管癌是一種具有侵襲性的惡性腫瘤，病程隱匿，早期癥狀不明顯，其預(yù)后比同期上皮卵巢癌或其他原發(fā)婦科惡性腫瘤更差，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)患者極為重要[13]。根據(jù)診斷輸卵管癌ROC曲線，曲線下面積分別為0.966和0.731，表明血清HE4和CA125對(duì)輸卵管癌診斷均有一定價(jià)值，血清HE4相比CA125對(duì)診斷輸卵管癌準(zhǔn)確性更高。

在輸卵管癌診斷效能方面，血清HE4+CA125聯(lián)合檢測(cè)比兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)靈敏度和陰性預(yù)期值更高，能提高診斷靈敏度。單獨(dú)檢測(cè)血清HE4對(duì)診斷輸卵管癌特異性可達(dá)98.51%，適合用來(lái)鑒別輸卵管腫瘤的良惡性，與CA125聯(lián)合檢測(cè)能夠互補(bǔ)，提高診斷和鑒別價(jià)值。

依據(jù)術(shù)后病理診斷，對(duì)輸卵管癌組按FIGO分期進(jìn)行分組，結(jié)果顯示血清HE4和CA125水平隨著輸卵管癌惡性級(jí)別升高而升高；在淋巴轉(zhuǎn)移組血清HE4和CA125水平明顯高于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移組，因有淋巴轉(zhuǎn)移患者均為Ⅲ、Ⅳ期，而無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移患者基本為Ⅰ、Ⅱ期，此結(jié)果與FIGO分期變化相符，血清HE4和CA125表達(dá)水平與惡性程度呈正相關(guān)。

綜上所述，血清HE4和CA125不僅在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌中有不同程度的表達(dá)，對(duì)輸卵管癌診斷也具有重要作用，變化水平與輸卵管癌病程密切相關(guān)，二者聯(lián)合檢測(cè)能提高檢測(cè)敏感性，可作為輸卵管癌早期診斷的腫瘤標(biāo)志物之一。