DCF方案和FOLFOX4方案治療晚期胃癌及外周血淋巴細(xì)胞表型的對(duì)比研究

贊梅， 韓軍， 楊娟， 王新國(guó)， 宋曉燕， 孔玲娟， 祁玉娟， 本巴吉， 闞捷

由于飲食變化、工作生活壓力、幽門螺桿菌(HP)感染等，胃癌發(fā)病率逐年上升并有年輕化趨勢(shì)[1]。胃癌患者早期無明顯臨床癥狀，多數(shù)確診時(shí)已處于中晚期，手術(shù)治療效果差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高，5年生存率較低。晚期胃癌(TNM分期T4、N3或M1期)不建議手術(shù)治療，主要通過化療姑息治療、緩解疼痛等提高患者生活質(zhì)量。目前多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶(docetaxel、cisplatin、5-FU，DCF)方案與奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣(L-OHP、5-FU、LV，F(xiàn)OLFOX4)方案是晚期胃癌化療的兩種主要方案，其對(duì)晚期外周血淋巴細(xì)胞表型變化及生活質(zhì)量影響的報(bào)道較少[2]。本研究觀察DCF方案與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的療效及外周血淋巴細(xì)胞表型變化，為晚期胃癌姑息治療提供參考依據(jù)。

表1 DCF組和FOLFOX4組臨床資料比較[例(%)]

組別男女年齡(歲)病理分型管狀乳頭狀腺低分化腺癌印戒細(xì)胞癌黏液癌DCF組(n=44)28(63.64)16(36.36)54.67±4.3422(50.00)15(34.09)5(11.36)2(4.55)FOLFOX4組(n=40)26(65.00)14(35.00)56.12±4.7620(50.00)13(32.5)4(10.00)3(7.50) t/χ2值0.2310.5540.143 P值0.7550.4320.866

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2014年6月至2017年6月青海省人民醫(yī)院收治的84例晚期胃癌患者病歷資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)化療方案不同分組，分別為DCF組44例，F(xiàn)OLFOX4組40例。DCF組男28例，女16例；年齡36～74(54.67±4.34)歲；病理分型：管狀乳頭狀腺癌22例，低分化腺癌15例，印戒細(xì)胞癌5例，黏液癌2例。FOLFOX4組男26例，女14例；年齡39～76(56.12±4.76)歲；病理分型：管狀乳頭狀腺癌20例，低分化腺癌13例，印戒細(xì)胞癌4例，黏液癌3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無化療史或入組時(shí)距離最近1次化療超過1個(gè)月；②經(jīng)病理確診，TNM分期Ⅳ期；③KPS≥60；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能、血常規(guī)檢查異常；②合并免疫性疾?。虎壑委熎陂g死亡；④病歷資料不全。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

1.2 方法

1.2.1 DCF組 采用DCF方案化療，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天，1 h滴完；順鉑75 mg/m2第1天持續(xù)靜脈滴注；氟尿嘧啶750 mg/m2持續(xù)靜脈滴注，第1～5天。每3周重復(fù)1個(gè)療程。

1.2.2 FOLFOX4組 采用FOLFOX4化療方案，奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天，2 h滴完；氟尿嘧啶400 mg/m2第1～2天持續(xù)靜脈滴注；亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，第1～2天，2 h滴完。每2周重復(fù)1個(gè)療程。兩組患者均治療2個(gè)療程。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]。完全緩解(CR)：病灶最長(zhǎng)徑降幅≥30%；部分緩解(PR)：病灶最長(zhǎng)徑降幅10%～29%； 穩(wěn)定(SD)：病灶最長(zhǎng)徑降幅0～9%；病情進(jìn)展(PD)：腫瘤直徑增加。臨床有效為CR+PR病例。外周血淋巴細(xì)胞：治療前后抽取外周靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血清CD3+、CD4+、CD8+水平并計(jì)算CD4+/CD8+。不良反應(yīng)：參照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，Ⅰ～Ⅱ?yàn)檩p度反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為中重度反應(yīng)。癌癥Karnofsk生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分[4]：共計(jì)100分，分值高代表生活質(zhì)量?jī)?yōu)。數(shù)字分級(jí)法(NRS)進(jìn)行癌痛評(píng)分：共計(jì)10分，0、1～3、4～6、7～10分別為無痛，輕、中、重度疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

DCF組治療有效率為59.09%，高于FOLFOX4組(45.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 DCF組和FOLFOX4組臨床療效比較(例)

組別完全緩解部分緩解穩(wěn)定病情進(jìn)展治療有效率DCF組(n=44)62010859.09%FOLFOX4組(n=40)414121045.00% Z/χ2值-0.3554.023 P值0.0420.048

表3 DCF組和FOLFOX4組治療前后外周血淋巴細(xì)胞比較±s)

組別時(shí)間CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+DCF組(n=44)治療前64.23±3.2324.55±4.3426.05±3.090.94±0.12治療后64.56±3.4336.22±5.03*26.43±3.161.37±0.17*FOLFOX4組(n=40)治療前64.30±3.7725.01±4.1026.21±3.120.94±0.13治療后65.01±3.6731.02±4.87#26.66±3.421.16±0.16# t值/0.5814.8040.4355.814 P值/0.563<0.0010.611<0.001

#：表示治療后組間比較，P<0.05；*：表示治療前后組內(nèi)比較，P<0.05。

表4 DCF組和FOLFOX4組不良反應(yīng)比較(例)

組別不良反應(yīng)分級(jí)消化道反應(yīng)外周神經(jīng)炎脫發(fā)白細(xì)胞減少血小板減少DCF組(n=44)Ⅰ～Ⅱ2319101716Ⅲ～Ⅳ43232FOLFOX4組(n=40)Ⅰ～Ⅱ222281918Ⅲ～Ⅳ85323 Z值-0.354-0.343-0.054-0.121-0.088 P值0.0320.0340.7650.1430.645

2.2 治療前后外周血淋巴細(xì)胞比較

兩組治療后血清CD4+水平、CD4+/CD8+均顯著升高，且DCF組高于FOLFOX4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前后血清CD3+、CD8+組間、組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

2.3 不良反應(yīng)比較

消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)炎輕于FOLFOX4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4 治療前后KPS評(píng)分與NRS評(píng)分比較

兩組患者治療前后KPS評(píng)分與NRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療后，DCF組KPS評(píng)分、NRS評(píng)分均優(yōu)于FOLFOX4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

3 討論

胃癌發(fā)病率較高，早期診斷率低，手術(shù)治療效果差，5年生存率低[5]。DCF方案和FOLFOX4方案均是晚期胃癌主要化療方案。DCF方案中順鉑是具有類似烷化劑作用的抗癌藥物，其抗癌關(guān)鍵靶點(diǎn)為DNA，通過直接對(duì)DNA損傷作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。鉑類抗癌藥物臨床應(yīng)用已超過40年，而順鉑作為第一代鉑類抗癌藥物對(duì)卵巢癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤均有一定臨床療效[6]。多西他賽屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥，作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并且滯留時(shí)間長(zhǎng)[7]。氟尿嘧啶一度被認(rèn)為是胃癌治療最高效的藥物之一，但單藥有效率低于20%[8]，通過對(duì)胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制，阻礙癌細(xì)胞DNA合成，作用于DNA復(fù)制S期。

表5 DCF組和FOLFOX4組治療前后生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分與數(shù)字分級(jí)法(NRS)癌痛評(píng)分比較±s)

治療KPS評(píng)分NRS評(píng)分DCF組(n=44)治療前65.46±4.336.02±1.05治療后82.34±5.32*#2.32±0.45*#FOLFOX4組(n=40)治療前64.98±4.015.97±1.12治療后76.44±4.55*2.76±0.51* t值5.4354.201 P值<0.001<0.001

*：表示治療前后組內(nèi)比較，P<0.05；#：表示治療后組間比較，P<0.05。

FOLFOX4方案中奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，作用靶部位為DNA，抗癌機(jī)制大致相同。習(xí)羽等[9]研究證實(shí)，奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，亞葉酸鈣主要增加氟尿嘧啶抗腫瘤作用。駱梅青等[4]報(bào)道，兩種方案均能獲得相似的臨床療效，患者3年、5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果顯示，兩組完全緩解例數(shù)較低，但DCF組總有效率高于FOLFOX4組，與封革等[10]研究結(jié)果一致。

對(duì)于晚期癌癥患者而言，延長(zhǎng)壽命，減輕痛苦，提高生活質(zhì)量是基本治療原則[11]。本研究結(jié)果顯示，治療前后兩組患者的KPS評(píng)分與NRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療后DCF組改善情況優(yōu)于FOLFOX4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明DCF方案在改善晚期胃癌疼痛方面更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)從化療不良反應(yīng)來看FOLFOX4組消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)炎更嚴(yán)重，可能與奧沙利鉑更強(qiáng)的血液及神經(jīng)毒性有關(guān)[12-15]。外周淋巴細(xì)胞變化中，我們觀察到兩組血清CD4+水平均得到一定提高，提示機(jī)體抗腫瘤免疫功能提高。通常情況下，化療藥物進(jìn)入機(jī)體后會(huì)出現(xiàn)不同程度的免疫抑制，而本研究結(jié)果顯示，治療后兩組細(xì)胞免疫功能得到一定的提高，且DCF組提高情況更優(yōu)，可能與經(jīng)兩個(gè)療程化療后腫瘤細(xì)胞殺滅正常免疫細(xì)胞抑制作用有所減輕有關(guān)[16]。

綜上所述，晚期胃癌采用DCF方案治療，短期療效較FOLFOX4方案更優(yōu)，能提高患者機(jī)體免疫功能，化療不良反應(yīng)較輕，緩解癌痛，提高生活質(zhì)量。