比較拮抗劑、克羅米芬微刺激方案在卵巢低反應(yīng)患者體外受精胚胎移植中的效果

北京家圓醫(yī)院（100034）梁靜一 杜珊

拮抗劑方案、克羅米芬微刺激方案是臨床常用的促排卵手段，目前成為生殖領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[1]。本文具體對(duì)比了拮抗劑、克羅米芬在卵巢低反應(yīng)患者體外受精胚胎移植中的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 抽取我院2014年2月～2016年10月生殖醫(yī)學(xué)中心接受體外受精胚胎移植且卵巢對(duì)控制性超促排卵低反應(yīng)的不孕癥患者244例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；符合卵巢低反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（高齡，年齡≥40歲；存在卵巢反應(yīng)不良的其他高危因素；前次體外受精胚胎移植周期存在卵巢低反應(yīng)，獲卵數(shù)小于等于3個(gè)；卵巢儲(chǔ)備功能降低，雙側(cè)竇卵泡數(shù)小于5個(gè)）；夫妻雙方均無吸毒、長(zhǎng)期吸煙及酗酒等不良嗜好，夫妻雙方均無泌尿生殖系統(tǒng)的急性感染性疾病；夫妻雙方知情同意本研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各122例，對(duì)照組年齡34～45歲，平均年齡（39.4±4.5）歲；不孕年限1～9年，平均（5.2±3.3）年；基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）2～5個(gè)，平均（3.4±2.1）個(gè)；實(shí)驗(yàn)組患者年齡35～46歲，平均（39.9±4.2）歲，不孕年限2～10年，平均（5.7±3.1）年，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）1～5個(gè)，平均（3.2±1.7）個(gè)。兩組基線資料無顯著性差異（P>0.05）。

1.2 治療方法 對(duì)照組：行拮抗劑治療，于患者月經(jīng)第2d向其注射150～300U/d果納芬或者HMG，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況及時(shí)調(diào)整注射劑量。待優(yōu)勢(shì)卵泡直徑生長(zhǎng)至14mm左右時(shí)，向患者皮下注射0.25mg/d促性腺素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）。當(dāng)直徑超過18mm的卵泡數(shù)量超過2枚時(shí)，向其注射10000U人絨毛膜促性腺激素（HCG），35～36h后行陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。

實(shí)驗(yàn)組：行克羅米芬微刺激治療，操作如下：于患者月經(jīng)第3d讓其服用100mg/d克羅米芬，月經(jīng)第8d時(shí)，向患者肌注150U/d HMG，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況合理調(diào)整注射劑量。當(dāng)直徑超過18mm的卵泡至少有2枚時(shí)，向其注射10000U HCG，32～34h后在陰道超聲引導(dǎo)下對(duì)患者行穿刺取卵術(shù)。

取卵后行體外受精或者卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射，3d后行胚胎移植，并給予常規(guī)黃體支持。若移植周期中，子宮內(nèi)膜厚度不超過7mm，則行凍存全胚胎。

附表1 兩組臨床用藥情況對(duì)比(±s)

附表1 兩組臨床用藥情況對(duì)比(±s)

組別 例數(shù)(n) Gn用量(U) Gn使用時(shí)間(d)對(duì)照組 122 2597.83±987.64 11.03±2.26實(shí)驗(yàn)組 122 1345.28±824.55 8.56±3.19 P-＜0.05 ＜0.05

附表2 兩組HCG注射日臨床檢測(cè)情況對(duì)比(±s)

組別 例數(shù)(n) E2(pmol/L) P(ng/ml) LH(mIU/ml)子宮內(nèi)膜厚度(mm)對(duì)照組 122 1387.25±743.86 1.02±0.35 6.14±4.83 9.86±2.28實(shí)驗(yàn)組 122 974.62±467.54 0.87±0.26 11.73±6.61 7.11±1.93 P - ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

移植后14d，對(duì)患者血清β-HCG進(jìn)行檢測(cè)，若檢測(cè)結(jié)果大于10mUL/ml則判定為生化妊娠；若移植后4周超聲圖像顯示宮腔內(nèi)存在孕囊，則判定為臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄兩組促性腺激素類藥物（Gn）用量、Gn使用時(shí)間；②HCG注射日對(duì)患者雌二醇（E2）、孕酮（P）、促黃體生成素（LH）進(jìn)行檢測(cè)，并記錄子宮內(nèi)膜厚度；③統(tǒng)計(jì)兩組獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、周期取消率及臨床妊娠率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以SPSS19.0行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)計(jì)量資料以（±s）表示，行t值檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，行卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以P＜0.05為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床用藥情況對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組的Gn使用劑量少于對(duì)照組，且Gn使用時(shí)間也明顯低于對(duì)照組，對(duì)比差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見附表1。

2.2 臨床檢測(cè)情況對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組HCG注射日的LH明顯高于對(duì)照組，而E2、P與子宮內(nèi)膜厚度明顯低于對(duì)照組，對(duì)比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見附表2。

2.3 兩組胚胎移植結(jié)局對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組的獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)低于對(duì)照組（P＜0.05），周期取消率高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組臨床妊娠率對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見附表3。

3 討論

控制性超促排卵過程中的卵巢低反應(yīng)是指在促排卵過程中卵巢對(duì)超促排卵藥物反應(yīng)不良的病理狀態(tài)[2]。卵巢低反應(yīng)的病因比較多見，隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，卵巢的儲(chǔ)備功能逐漸下降，其卵母細(xì)胞發(fā)生程序化死亡，卵泡逐漸閉鎖，衰竭；部分患者的體內(nèi)存在抗促性腺激素（Gn）抗體，使給予的外源性Gn失效，導(dǎo)致卵巢反應(yīng)不良；卵巢對(duì)促性腺激素（Gn）的反應(yīng)低下、促性腺激素受體減少、受體后的信號(hào)傳導(dǎo)異常等[3]。

拮抗劑方案、微刺激方案是近年來輔助生殖技術(shù)中常用的兩種促排卵方法，前者是通過GnRH-ant結(jié)合GnRH受體而發(fā)揮抑制效應(yīng)，其對(duì)早發(fā)LH峰具有良好的抑制作用，于卵泡發(fā)育中晚期時(shí)使用，這為卵泡早期發(fā)育創(chuàng)造了有利條件；后者是通過持續(xù)使用克羅米芬來抑制LH峰，同時(shí)添加Gn達(dá)到促卵泡發(fā)育的目的。

本次研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組Gn使用劑量、時(shí)間短于對(duì)照組，這表明克羅米芬微刺激有利于減少促排卵副反應(yīng)，減輕患者痛苦，而用藥時(shí)間的減少對(duì)緩解家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要作用。有學(xué)者指出，克羅米芬可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦受體，促進(jìn)LH分泌，加快卵泡發(fā)育速度，且其可增加E2濃度，延緩內(nèi)源性LH峰形成。但本次研究中，實(shí)驗(yàn)組HCG注射日LH水平顯著高于對(duì)照組，推測(cè)這與克羅米芬微刺激方案未進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系。而LH水平過高會(huì)對(duì)顆粒細(xì)胞增殖造成一定影響，促使未成熟卵泡閉鎖、排卵前卵泡黃素化，進(jìn)而損害卵子質(zhì)量，故實(shí)驗(yàn)組獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)相對(duì)較低。本次研究中，對(duì)照組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度周期取消率均優(yōu)于實(shí)驗(yàn)組，這主要是因?yàn)榭肆_米芬對(duì)子宮內(nèi)膜腺體生長(zhǎng)發(fā)育具有抑制作用，其會(huì)影響組織分泌期轉(zhuǎn)化，使著床其胞飲突表達(dá)大大減少，削弱了子宮內(nèi)膜容受性，故實(shí)驗(yàn)組周期取消率更高。而兩組臨床妊娠率無明顯差異，表明兩種方案均能取得滿意的妊娠結(jié)局。

綜上，在卵巢低反應(yīng)患者體外受精胚胎移植中，相對(duì)于拮抗劑方案，克羅米芬微刺激方案的應(yīng)用能減少Gn使用劑量及使用時(shí)間，同時(shí)其給藥方便，具有費(fèi)用低，周期可復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，故其為一種高效經(jīng)濟(jì)的治療方法。但其周期取消率稍高，故臨床應(yīng)用應(yīng)根據(jù)患者的具體情況及意愿選擇合適的促排方案。