鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎的Meta分析

王晶晶 劉正釗 陳櫻花 周敏林 章海濤

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)最常見的并發(fā)癥之一，>50%的SLE患者出現(xiàn)腎臟受累[1]。LN的經(jīng)典誘導(dǎo)治療是激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)，其可以有效控制疾病，但不良反應(yīng)明顯，如感染、骨髓抑制、生殖系統(tǒng)毒性等限制其臨床應(yīng)用。一些臨床指南已將嗎替麥考酚酯(MMF)列入一線治療方案[2-3]，而鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑(CNIs)包括環(huán)孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)逐漸應(yīng)用于臨床，尤其適用于無法耐受CTX及MMF治療的患者。有試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)CNIs對于Ⅴ型LN患者治療效果明顯[4-5]。但是CNIs治療LN的意見不統(tǒng)一，已發(fā)表的研究結(jié)論不一致，并且單個(gè)研究樣本量相對較小，使CNIs的應(yīng)用備受爭議。本文檢索國內(nèi)外已發(fā)表的文獻(xiàn)，系統(tǒng)評估CNIs誘導(dǎo)治療LN的安全性及有效性，并與對照治療(MMF或CTX)進(jìn)行比較。

材料與方法

檢索策略中文檢索詞：他克莫司，F(xiàn)K506，普樂可復(fù)，環(huán)孢素A，CsA，鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑，鈣調(diào)蛋白抑制劑，CNIs，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎；中文數(shù)據(jù)庫包括：萬方數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)，重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫；外文檢索詞：tacrolimus，F(xiàn)K506，cyclosporine A，CsA，calcineurin phosphatase inhibitor， CNIs， systemic lupus erythematosus，SLE，lupus nephritis，LN，lupus nephropathy，randomized clinical trials，RCTs；外文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed,EMBASE,Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)；檢索截止時(shí)間均為2017年9月。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：國內(nèi)外已發(fā)表的包含F(xiàn)K506或CsA治療LN的RCT研究，語言包括中文及英文；(2)研究對象：診斷符合美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)診斷SLE標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腎活檢證實(shí)LN的患者；(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組治療包含CsA或FK506，對照組治療藥物為MMF或CTX，兩組均接受激素治療(包括甲潑尼龍沖擊)；(4)結(jié)局：至少包含一項(xiàng)有效性及安全性指標(biāo)；(5)隨訪時(shí)間≥6個(gè)月；(6)Jadad量表評分≥1分。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非包含CsA或FK506治療的研究；(2)包含激素、CNIs、MMF三種藥物聯(lián)合治療方案與對照組比較的研究；(3)非前瞻性研究：包括病例報(bào)道、橫斷面研究及回顧性病例對照試驗(yàn)；(4)未經(jīng)腎活檢確診LN的試驗(yàn)；(5)同一文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表的論文。

數(shù)據(jù)提取2名研究者按照本課題的設(shè)計(jì)分別進(jìn)行資料提取，采用討論的方法解決分歧，遇到資料缺乏時(shí)，與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充缺乏的資料。提取的主要資料包括：研究對象的基本情況、干預(yù)治療的措施、結(jié)局指標(biāo)等。

結(jié)局指標(biāo)以下指標(biāo)用于評估試驗(yàn)的有效性：(1)總有效率(TR)、完全緩解率(CR)、部分緩解率(PR)，其中TR=CR+PR；(2)肌酐(μmol/L)下降數(shù)值；(3)用不良反應(yīng)的發(fā)生來評估試驗(yàn)的安全性。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入的研究文獻(xiàn)質(zhì)量，共計(jì)5分，Jadad量表評分≥1分納入研究。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata12軟件進(jìn)行Meta分析。對二分類資料采用優(yōu)勢比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示，連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(MD)及95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%表示具有異質(zhì)性。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型合并分析；若存在異質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。亞組分析每次只對1個(gè)效應(yīng)量進(jìn)行分析，并且對每個(gè)效應(yīng)量的亞組合并。

結(jié) 果

文獻(xiàn)一般情況根據(jù)檢索策略，初步共檢出文獻(xiàn)4 758篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要，排除重復(fù)、內(nèi)容不符、非臨床研究及非治療性文獻(xiàn)后，剩余216篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終確定16篇文章符合標(biāo)準(zhǔn)而納入Meta分析，英文7篇，中文9篇(圖1)。研究共包含病例數(shù)871例，其中CNIs組418例，對照組453例(表1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索及納入流程圖LN：狼瘡性腎炎；CNIs：鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑；CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：嗎替麥考酚酯

ID國家組別CNIs劑量及濃度病理類型觀察時(shí)間(月)Jade評分Yap2012[4]中國FK506 vs MMFFK506劑量0.1～0.15 mg/(kg·d);血藥谷濃度6～8 μg/LⅤ242Howard2009[5]美國CsA vs CTXCsA劑量5 mg/(kg·d)Ⅴ123Mok2016[6]中國FK506 vs MMFFK506初始劑量0.1 mg/(kg·d),3月后減量至0.06 mg/(kg·d);血藥谷濃度>5 ng/ml;平均谷濃度7.8±3.9 ng/mlⅢ+Ⅴ/Ⅳ+Ⅴ/Ⅴ64Li2012[7]中國FK506 vs MMFFK506初始劑量0.08～0.1 mg/(kg·d),后逐漸減量,血藥谷濃度6～8 ng/mlⅢ/Ⅳ/Ⅲ+Ⅴ/Ⅳ+Ⅴ/Ⅴ 62Chen2011[8]中國FK506 vs CTXFK506初始劑量0.05 mg/(kg·d),后逐漸減量;血藥谷濃度5～10 ng/mlⅢ/Ⅳ/Ⅲ+Ⅴ/Ⅳ+Ⅴ/Ⅴ 63Zavada2010[9]捷克CsA vs CTXCsA劑量4～5 mg/(kg·d);9個(gè)月后逐漸減量至3.75～1.25 mg/(kg·d)Ⅲ/Ⅳ182FU1998[10]中國CsA vs CTXCsA劑量5 mg/(kg·d),血藥谷濃度75～150 ng/mlⅢ/Ⅳ/Ⅴ123章海濤2006[11]中國FK506 vs CTXFK506初始劑量0.1～0.15 mg/(kg·d),3月后減量至0.08 mg/(kg·d),血藥谷濃度5～15 ng/mlⅣ62章海濤2006[12]中國FK506 vs CTXFK506初始劑量0.1～0.15 mg/(kg·d),3月后減量至0.08 mg/(kg·d),血藥谷濃度5～15 ng/ml,平均谷濃度(6.6±1.9)至(8.1±2.9) ng/mlⅤ+Ⅳ62徐安平2007[13]中國FK506 vs CTXFK506初始劑量0.1 mg/(kg·d),血藥谷濃度5～15 ng/mlⅢ/Ⅳ/Ⅴ62張衍仕2011[14]中國FK506 vs CTXFK506劑量0.1 mg/(kg·d)Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ182席翌智2013[15]中國FK506 vs CTXFK506初始劑量0.1 mg/(kg·d),病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量,血藥谷濃度<15 μg/LⅢ/Ⅳ/Ⅴ122吳鑫洪2016[16]中國FK506 vs CTXFK506劑量0.1 mg/(kg·d),血藥谷濃度5～15 μg/LⅢ/Ⅳ/Ⅴ121鄭建國2016[17]中國FK506 vs CTXFK506劑量0.2 mg/(kg·d)Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ242劉笑芬2017[18]中國FK506 vs CTXFK506劑量0.1 mg/(kg·d),血藥谷濃度5～10 μg/LⅢ/Ⅳ>62湯春榮2017[19]中國FK506 vs CTXFK506劑量0.07～0.1 mg/(kg·d),血藥谷濃度5～10 ng/mlⅢ/Ⅳ/Ⅴ62

FK506：他克莫司；CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：嗎替麥考酚酯;CsA:環(huán)孢素A

CNIs誘導(dǎo)治療的緩解率有15項(xiàng)研究報(bào)道了TR，CNIs治療的TR為84.26%(348/413)，對照組的TR為69.73%(288/413)，各試驗(yàn)間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.641)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。亞組分析結(jié)果顯示：FK506治療總有效率優(yōu)于CTX治療(P<0.001)。FK506治療與MMF治療相比較，兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.329)。CsA與CTX相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.790)(圖2)。

有14項(xiàng)研究報(bào)道了CR，CNIs組治療的CR為49.63%(199/401)，對照組的CR為36.43%(145/398)，各試驗(yàn)間無異質(zhì)性(I2=38.0%，P=0.067)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。亞組分析結(jié)果顯示：FK506治療CR優(yōu)于CTX治療(P<0.001)。但是FK506治療與MMF治療相比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.842)。CsA治療與CTX治療相比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.855)(圖3)。

圖2 CNIs與對照組誘導(dǎo)治療LN總有效率的Meta分析CNIs：鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑；LN：狼瘡性腎炎

圖3 CNIs與對照組誘導(dǎo)治療LN完全緩解的Meta分析CNIs：鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑；LN：狼瘡性腎炎

含Ⅴ型病變LN與不含Ⅴ型病變LN的療效比較有7項(xiàng)研究報(bào)道了不同病理類型治療的總有效率，各試驗(yàn)間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.428)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示CNIs組TR明顯高于對照組(P=0.027)。亞組分析結(jié)果顯示：對于含Ⅴ型病變的病理類型(Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ或Ⅴ型)，CNIs組TR優(yōu)于對照組，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)；對于單純Ⅲ或Ⅳ型LN，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.504)(圖4)。

圖4 含Ⅴ型病變LN與不含Ⅴ型病變LN總有效率的Meta分析1：Ⅴ+Ⅲ或Ⅴ+Ⅳ或Ⅴ型LN；0：Ⅲ或Ⅳ型LN；LN：狼瘡性腎炎

血清肌酐的比較有7項(xiàng)研究(316例患者)報(bào)道了隨訪過程中血清肌酐的情況，各試驗(yàn)間具有異質(zhì)性(I2=64.5%，P=0.010)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.11，95%CI(-9.78，3.57)，P=0.362]。

進(jìn)一步亞組分析，各組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。FK506vsCTX：[WMD=-5.17，95%CI(-12.47，2.12)，P=0.165]； FK506vsMMF：[WMD=7.40，95%CI(-11.59，26.39)，P=0.445]；CsAvsCTX：[WMD=2.70，95%CI(-11.50，16.90)，P=0.709]。

不良反應(yīng)的比較CNIs組的感染(13.98%vs23.74%)、消化道癥狀(6.92%vs13.75%)、白細(xì)胞減少(3.02%vs11.21%)及月經(jīng)異常(0.41%vs11.48%)發(fā)生率明顯低于對照組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而一過性肌酐升高(9.73%vs2.73%)、血壓升高(26.42%vs9.18%)及血糖升高(10.24%vs4.99%)的發(fā)生率明顯高于對照組(表2)。

進(jìn)一步亞組分析：FK506vsCTX：感染：[OR=0.51，95%CI(0.29，0.89)，P=0.018]；消化道癥狀：[OR=0.48，95%CI(0.26，0.88)，P=0.017]；白細(xì)胞減少：[OR=0.27，95%CI(0.10，0.69)，P=0.006]；月經(jīng)紊亂：[OR=0.12，95%CI(0.04，0.34)，P<0.001]；一過性肌酐增高：[OR=1.26，95%CI(0.47，3.38)，P=0.644]；血壓升高：[OR=3.26，95%CI(0.75，14.10)，P=0.114]；血糖升高：[OR=1.82，95%CI(0.98，3.38)，P=0.059]。

FK506vsMMF；感染：[OR=0.43，95%CI(0.24，0.77)，P=0.004]；消化道癥狀：[OR=0.34，95%CI(0.10，1.11)，P=0.075]；白細(xì)胞減少：[OR=0.52，95%CI(0.07，4.12)，P=0.534]；月經(jīng)紊亂：[OR=0.32，95%CI(0.01，8.26)，P=0.490]；一過性肌酐增高：[OR=10.82，95%CI(1.97，59.53)，P=0.006]；血壓升高：[OR=0.75，95%CI(0.04，14.58)，P=0.849]；血糖升高：[OR=2.25，95% CI(0.69，7.33)，P=0.177]。

CsAvsCTX：感染[OR=0.75，95%CI(0.24，2.32)，P=0.612]；消化道癥狀：[OR=0.80，95%CI(0.11，5.77)，P=0.825]；白細(xì)胞減少：[OR=0.39，95%CI(0.15，1.85)，P=0.235]；月經(jīng)紊亂[OR=0.37，95%CI(0.04，3.73)，P=0.397]；一過性肌酐增高：[OR=9.12，95%CI(0.44，189.13)，P=0.153]；血壓升高：[OR=6.26，95%CI(2.17，18.09)，P=0.001]；血糖升高：[OR=7.38，95%CI(0.32，169.81)，P=0.212]。

表2 CNIs與對照組相比較治療LN的不良反應(yīng)的Meta分析

CNIs:鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑；LN：狼瘡性腎炎

討 論

CNIs主要包括FK506和CsA，最早應(yīng)用于器官移植。CNIs是T細(xì)胞特異性免疫抑制劑，能有效抑制活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄核因子，從而降低效應(yīng)性T細(xì)胞的功能。同時(shí)CNIs可阻斷IL-2 早期基因的轉(zhuǎn)錄，抑制T 細(xì)胞的活化，阻遏TNF-α、IL-1β和IL-6 的產(chǎn)生，減少IL-10 分泌；并且可以抑制T輔助細(xì)胞依賴的B細(xì)胞增生，減少自身抗體的產(chǎn)生[20]。另外，CNIs還能直接保護(hù)足細(xì)胞，減少蛋白尿的發(fā)生[21]。

有研究顯示FK506不僅效果優(yōu)于CsA，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于CsA，因此在LN的治療中，F(xiàn)K506的應(yīng)用更為廣泛。本研究中共計(jì)納入16項(xiàng)研究，大部分研究關(guān)于FK506，僅3項(xiàng)研究涉及CsA。

既往一些觀察性研究顯示CNIs無論對SLE患者的腎臟表現(xiàn)及腎外表現(xiàn)均有治療作用，近年來越來越多的RCTs研究證實(shí)CNIs能夠有效治療LN患者。在此之前已有Meta分析系統(tǒng)評估FK506治療LN的治療效果，F(xiàn)K506可作為LN有效治療藥物[22,23]。本項(xiàng)研究中，我們系統(tǒng)地評估CNIs治療LN的療效及安全性。與對照組相比較，無論是CsA還是FK506，均可顯著提高治療的總有效率和完全緩解率。另外，盡管一過性肌酐升高、血糖升高、血壓升高的發(fā)生高于對照組，但感染、消化道癥狀、白細(xì)胞減少及月經(jīng)異常的發(fā)生均明顯低于對照組。

LN不同病理類型對治療的反應(yīng)有所不同，既往有研究顯示CNIs對單純膜性LN有效更明顯，可能與CNIs中可直接保護(hù)足細(xì)胞，減少蛋白尿的發(fā)生。本研究中根據(jù)病理分型，將LN分為含有Ⅴ型病變的LN(即Ⅲ+Ⅴ或Ⅳ+Ⅴ或Ⅴ)以及不含Ⅴ型病變的LN(即Ⅲ或Ⅳ)，通過Meta分析發(fā)現(xiàn)對于含有Ⅴ型病變的LN，CNIs組的治療有效率均優(yōu)于對照組。而單純的Ⅲ或Ⅳ患者，兩組治療沒有差異。

CNIs的療效和副作用與其劑量和血藥濃度密切相關(guān)。監(jiān)測患者CsA及FK506血藥谷濃度，及時(shí)根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量，是確保藥物治療有效，減少不良反應(yīng)的前提。本研究納入的16項(xiàng)研究中，均對藥物劑量或谷濃度進(jìn)行描述。FK506的治療劑量約0.05～0.2 mg/(kg·d)，谷濃度為5～15 ng/ml，CsA的治療劑量約4～5 mg/(kg·d)，血藥谷濃度75～150 ng/ml。在此治療劑量及治療濃度下，本研究發(fā)現(xiàn)CNIs與對照組比較，對腎功能的影響無差異，但該組數(shù)據(jù)數(shù)量有限，并且多數(shù)是誘導(dǎo)治療期研究，CNIs長期服用的腎毒性及遠(yuǎn)期治療效果需要更多大樣本隨機(jī)對照研究驗(yàn)證。

本研究發(fā)現(xiàn)CNIs組一過性肌酐升高、血壓升高、血糖升高的發(fā)生率高于對照組且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而CNIs組其他不良反應(yīng)，如感染、消化道癥狀、白細(xì)胞減少、高血壓及月經(jīng)異常的發(fā)生明顯低于對照組。既往有研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)感染及血栓性微血管病是誘導(dǎo)期LN患者死亡的主要原因[24]。本研究中發(fā)現(xiàn)對照組(CTX或MMF)感染的發(fā)生率明顯增高，這大大延長了LN患者的住院時(shí)間以及治療費(fèi)用，并且增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。以上提示我們在臨床應(yīng)用CNIs時(shí)，需要注意密切監(jiān)測血壓、血糖及早期肌酐變化，及時(shí)調(diào)整藥物劑量或進(jìn)行干預(yù)。而對于感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者，CNIs可能要優(yōu)于CTX或MMF。

小結(jié):CNIs誘導(dǎo)治療LN的療效及安全性均明顯優(yōu)于對照治療，亞組分析表明FK506無論總有效率還是完全緩解率均明顯優(yōu)于CTX組，但是與MMF比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)以血糖、血壓及一過性肌酐升高為主。因此，CNIs可作為有效的誘導(dǎo)期替代治療藥物，但其遠(yuǎn)期療效及安全性仍需要進(jìn)一步評估。