胰島素抵抗與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析*

宗 蕾 王 偉 邱世琳 周新玲 孫善明#

濰坊市人民醫(yī)院消化內(nèi)科1(261000) 濰坊醫(yī)學(xué)院2

背景：降低結(jié)直腸腺瘤(CRA)的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率是減少結(jié)直腸癌發(fā)病的關(guān)鍵。有研究表明，胰島素抵抗可能參與了這一過程。目的：探討胰島素抵抗與CRA發(fā)生和復(fù)發(fā)的相關(guān)性。方法：收集238例CRA患者的臨床資料，以200例名結(jié)腸鏡檢查正常者作為對(duì)照。比較兩組腰臀比(WHR)、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂聯(lián)素、空腹胰島素(FINS)、HOMA-IR等指標(biāo)，探討胰島素抵抗與CRA發(fā)生和復(fù)發(fā)的相關(guān)性。結(jié)果：CRA組和對(duì)照組WHR、FPG、TG、FINS、血清脂聯(lián)素、HOMA-IR相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組BMI、DBP、TC、HDL-C、LDL-C相比無明顯差異(P>0.05)。胰島素抵抗者的CRA發(fā)生率(80.1%對(duì)41.4%)和復(fù)發(fā)率(62.4%對(duì)46.3%)均高于無胰島素抵抗者。多元Logistic回歸分析顯示腺瘤家族史、代謝綜合征、HOMA-IR是CRA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，代謝綜合征、腺瘤家族史、腺瘤數(shù)目、腺瘤大小、病理類型、HOMA-IR為CRA復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論：存在胰島素抵抗者的CRA發(fā)生率和復(fù)發(fā)率均高于無胰島素抵抗的患者。

結(jié)直腸癌是世界上最常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)位列男性第3位、女性第2位[1]。近年來我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率也急劇增加，已躍居所有惡性腫瘤的前列[2]。根據(jù)眾所周知的“腺瘤-癌”序貫學(xué)說，降低結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma, CRA)的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率是減少結(jié)直腸癌發(fā)病的關(guān)鍵。多項(xiàng)研究證實(shí)，胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、高胰島素血癥、糖尿病、中心性肥胖等代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)組分是導(dǎo)致CRA甚至結(jié)直腸癌的重要因素[3-5]。而IR是MS的病理生理基礎(chǔ)。然而，對(duì)IR與CRA發(fā)生和復(fù)發(fā)相關(guān)性的研究較少。故本研究通過回顧性分析CRA患者的臨床資料，旨在探討IR與CRA發(fā)生和復(fù)發(fā)的相關(guān)性，以期指導(dǎo)臨床腫瘤篩查。

對(duì)象與方法

一、一般資料

收集2010年1月—2011年12月濰坊市人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)病理診斷為CRA且有2年以上復(fù)查數(shù)據(jù)的238例住院患者，包括管狀腺瘤(主要為管狀結(jié)構(gòu)，絨毛成分<20%)、絨毛狀腺瘤(絨毛成分>80%)、管狀-絨毛狀腺瘤(絨毛成分20%～80%)，其中106例患者3年內(nèi)復(fù)發(fā)，23例3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)(時(shí)間統(tǒng)計(jì)誤差定為半年以內(nèi))，109例未發(fā)生復(fù)發(fā)。選取同期結(jié)腸鏡檢查結(jié)果為正常者200名作為對(duì)照。CRA組與對(duì)照組性別、年齡、吸煙、飲酒等一般資料相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。排除遺傳性疾病相關(guān)的腸道息肉綜合征、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌病史等病例。

二、研究方法

測(cè)量患者身高、體質(zhì)量，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)；測(cè)量患者腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀比(WHR)；測(cè)量并記錄患者安靜狀態(tài)下肱動(dòng)脈收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。取清晨空腹肘靜脈血，測(cè)定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清脂聯(lián)素，放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS)。采用HOMA-IR評(píng)估IR情況[6]。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

MS診斷標(biāo)準(zhǔn)(需同時(shí)滿足以下兩項(xiàng))：①中心性肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm。②下列4項(xiàng)條件中應(yīng)符合任意兩項(xiàng)：A：TG>1.7 mmol/L，或已接受針對(duì)此脂質(zhì)異常的特殊治療；B：HDL-C水平降低，男性<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L，或已接受針對(duì)此脂質(zhì)異常的特殊治療；C：SBP≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.992 1 u)或DBP≥85 mm Hg，或此前已被診斷為高血壓而接受治療；D：FPG≥5.6 mmol/L，或已被診斷為2型糖尿病。

HOMA-IR=FPG(mmol/L)× FINS(μU/mL)/22.5。HOMA-IR>2.69視為存在IR[7]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、IR相關(guān)代謝指標(biāo)比較

CRA組WHR、SBP、TG、FPG、FINS、血清脂聯(lián)素、HOMA-IR與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組BMI、DBP、TC、HDL-C、LDL-C相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 CRA組和對(duì)照組IR相關(guān)指標(biāo)比較

二、CRA的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率

將入選者按HOMA-IR分為IR組(n=146)和非胰島素抵抗組(NIR組)(n=292)，兩組患者的一般資料相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IR組和NIR組CRA發(fā)生率分別為80.1%(117/146)和41.4%(121/292)，復(fù)發(fā)率分別為62.4%(73/117)和46.3%(56/121)(表2)。

三、CRA復(fù)發(fā)的單因素分析

因23例3～5年復(fù)發(fā)者的資料不全，對(duì)106例1～3年內(nèi)復(fù)發(fā)患者與109例未復(fù)發(fā)患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、MS、多發(fā)性腺瘤、腺瘤家族史、腺瘤大小、病理類型、吸煙和(或)飲酒史、HOMA-IR與復(fù)發(fā)相關(guān)(P<0.05)，而性別、BMI與復(fù)發(fā)無關(guān)(P>0.05)(表3)。

四、CRA發(fā)生和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

表2 IR組和NIR組CRA發(fā)生率和復(fù)發(fā)率比較 n (%)

表3 CRA復(fù)發(fā)的單因素分析(n)

以年齡、腺瘤家族史、吸煙和(或)飲酒史、MS、HOMA-IR為自變量，行多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)腺瘤家族史、MS和HOMA-IR是CRA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而年齡、吸煙和(或)飲酒史與CRA發(fā)生無關(guān)(P>0.05)(表4)。

以MS、腺瘤數(shù)目、腺瘤家族史、腺瘤大小、病理類型、HOMA-IR為自變量，第1～3年CRA復(fù)發(fā)為因變量，行多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，MS、腺瘤家族史、腺瘤數(shù)目、腺瘤大小、病理類型、HOMA-IR為CRA復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表5)。

表4 CRA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

表5 CRA復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

討 論

腺瘤性息肉是最常見的消化道息肉，主要包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和管狀-絨毛狀腺瘤三種類型。近年報(bào)道顯示80%的結(jié)直腸癌起源于CRA，且CRA患者的結(jié)直腸癌發(fā)病率為正常人群的4倍[8]。以高血壓、高脂血癥、向心性肥胖、糖耐量異常、IR等代謝異常為癥候群的MS與CRA的關(guān)系越來越受到關(guān)注。IR時(shí)，胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取的能力受損，導(dǎo)致機(jī)體胰島素代償性升高，產(chǎn)生高胰島素血癥，主要表現(xiàn)為胰島素作用的靶組織(主要是肝臟、肌肉和脂肪)對(duì)胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低。馮瀅瀅等[9]認(rèn)為IR與結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)。國外有研究[10-11]表明結(jié)直腸癌患者存在高血糖、FINS升高以及IR狀態(tài)。Kang等[12]認(rèn)為腰圍、血壓與CRA有關(guān)，并提出內(nèi)臟脂肪面積(VAT)可增加CRA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究[5]發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖和糖代謝異常作為MS的重要組分，與結(jié)直腸癌關(guān)系密切。多項(xiàng)研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常、血脂異常與CRA的發(fā)生呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、血壓升高、血脂異常、糖耐量異常、IR等與CRA發(fā)生相關(guān)；且IR組CRA發(fā)生率高達(dá)80.1%，而NIR組為41.4%，說明IR等MS組分與CRA發(fā)生相關(guān)。

IR導(dǎo)致CRA發(fā)生的可能機(jī)制為：①胰島素-IGF-1/IGFBPs軸的作用。胰島素通過正調(diào)節(jié)肝臟生長激素受體促進(jìn)IGF的生長合成[15]，以IGF-1為主，與受體結(jié)合后，進(jìn)一步激活兩條下游信號(hào)，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的凋亡。此外，IGFBPs與IGF結(jié)合可抑制IGF-1的生物學(xué)功能，而體內(nèi)高胰島素水平可反射性抑制IGFBPs表達(dá)，使游離IGF-1進(jìn)一步升高。有研究[16]結(jié)果顯示，IGF-2、IGF-1R和IGFBP-3在腺瘤性息肉和癌組織中的表達(dá)明顯升高。另有研究提出IGF-1與受體結(jié)合后可激活酪氨酸激酶區(qū)域，啟動(dòng)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來抑制細(xì)胞凋亡[17]。②IR患者循環(huán)中的TG、非酯化脂肪酸(NEFA)和葡萄糖等可使活性氧中間體(ROI)增加，ROI可激活MAPK、增加癌基因表達(dá)，促使DNA氧化物生成，最終啟動(dòng)基因突變，增加CRA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)可調(diào)控癌變途徑的關(guān)鍵基因(如p53)，使DNA修復(fù)產(chǎn)生錯(cuò)誤，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生[18]。③炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子通過核因子(NF)-κB抑制因子(Iκ-B)激酶(IKK)-β/NF-κB信號(hào)通路使胰島素受體與胰島素受體底物(IRS)的結(jié)合能力以及向PI3K轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力下降而加重IR。研究證實(shí)激活NF-κB可能通過控制細(xì)胞增殖、移行和凋亡等多個(gè)方面參與腫瘤形成[19-20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常與CRA的發(fā)生明顯相關(guān)(P<0.05)。其機(jī)制可能為高脂飲食通過刺激膽汁分泌，增加腸道中次級(jí)膽汁酸含量，次級(jí)膽汁酸可在腸道菌群的作用下產(chǎn)生致癌物質(zhì)，導(dǎo)致CRA的發(fā)生和癌變[21]。另有研究表明，內(nèi)源性游離膽固醇經(jīng)腸-肝循環(huán)重吸收回肝臟后，次級(jí)膽汁酸可通過激活NF-κB、誘導(dǎo)結(jié)腸細(xì)胞DNA損傷、激活表皮生長因子(EGFR)-MAPK信號(hào)通路以及誘導(dǎo)正常細(xì)胞凋亡等機(jī)制誘發(fā)結(jié)腸細(xì)胞癌變[3]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種高表達(dá)因子，通過與脂聯(lián)素受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)糖、脂代謝，增加脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖攝取，改善胰島素敏感性等作用[22]。本研究行多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，MS、腺瘤家族史、腺瘤數(shù)目(≥3個(gè))、腺瘤大小(≥1 cm)、病理類型、HOMA-IR為CRA復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。IR組的CRA復(fù)發(fā)率為62.4%，而NIR組為46.3%。由此可見，IR在CRA復(fù)發(fā)中有重要影響，可能與IR致高血壓、高脂血癥、向心性肥胖、糖耐量異常等MS表現(xiàn)為CRA復(fù)發(fā)的重要因素有關(guān)。研究[23]表明CRA復(fù)發(fā)率隨伴發(fā)MS組分?jǐn)?shù)量的增加而升高。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴有IR的CRA復(fù)發(fā)患者中，管狀腺瘤、管狀-絨毛狀腺瘤和絨毛狀腺瘤的復(fù)發(fā)率均高于不伴有IR的患者。黃應(yīng)龍等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，初次結(jié)腸鏡檢查為高危腺瘤的患者在腺瘤切除后不同隨訪時(shí)間段任意腺瘤和高危腺瘤的復(fù)發(fā)率明顯非高危腺瘤患者。de Jonge等[25]認(rèn)為高級(jí)別腺瘤、直徑≥1 cm、多發(fā)腺瘤、年齡≥60歲是CRA復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素，而男性、病理含絨毛成分、發(fā)生部位是次要危險(xiǎn)因素。Huang等[26]認(rèn)為老年、男性、腺瘤大小、數(shù)目、高級(jí)別病理類型均為CRA復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。還有研究[27]認(rèn)為口服非甾體類藥物可能有助于降低CRA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)IR相關(guān)危險(xiǎn)因素如中心性肥胖、高血壓、糖耐量異常、血脂異常、血清脂聯(lián)素等為影響CRA發(fā)生的重要因素，腺瘤大小、數(shù)目、家族史以及病理類型為CRA復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可為阻斷“腺瘤-癌”這一進(jìn)程提供指導(dǎo)，同時(shí)為制定腫瘤篩查策略，減少不必要的短期結(jié)腸鏡復(fù)查提供了一定的理論依據(jù)。但需指出的是，本研究隨訪時(shí)間較短，樣本量較小，故IR在CRA發(fā)生、發(fā)展中的作用尚需行進(jìn)一步研究。