餐后近端胃內(nèi)酸袋在胃食管反流病中作用的研究

吳 菁 張 軍

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(710004)

背景：餐后近端胃內(nèi)酸袋(PPGAP)是餐后存在于近端胃的一個未緩沖高酸區(qū)域，是胃食管反流病(GERD)的發(fā)病機(jī)制之一。目的：探討PPGAP在GERD中的作用。方法：2014年3月—2016年12月于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診的20例非糜爛性反流病(NERD)、20例輕度反流性食管炎(RE)、20例中重度RE患者納入研究，同期20例健康志愿者作為對照組。受試者先于空腹?fàn)顟B(tài)下行高分辨食管測壓確定下食管括約肌下緣(LBLES)位置?？崭?fàn)顟B(tài)下將單通道pH電極置于LBLES遠(yuǎn)端5 cm處(胃腔)，記錄pH值，然后每分鐘向近端牽拉1 cm，直至進(jìn)入食管；給予標(biāo)準(zhǔn)餐后重復(fù)上述檢測，直至PPGAP消失。結(jié)果：PPGAP出現(xiàn)率為100%。健康組和不同亞型GERD組間PPGAP出現(xiàn)時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NERD組、輕度RE組、中重度RE組PPGAP消失時間均明顯遲于健康組，持續(xù)時間和長度更長，最低pH值和平均pH值更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同亞型GERD組間上述參數(shù)基本無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：PPGAP普遍存在于健康人和GERD患者中。與健康人相比，GERD患者的PPGAP持續(xù)時間和長度更長，酸度更高。PPGAP可能是胃食管酸反流的來源，在GERD中起重要作用。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是胃內(nèi)容物反流引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一類疾病[1]。根據(jù)內(nèi)鏡下食管黏膜表現(xiàn)，GERD可分為非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)和Barrett食管(Barrett esophagus, BE)三種類型[1]。近年來，GERD發(fā)病率不斷升高，西方國家達(dá)20%，亞洲約為10%[2-4]。GERD癥狀反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，可發(fā)生BE、食管腺癌等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。餐后近端胃內(nèi)酸袋(postprandial proximal gastric acid pocket, PPGAP)是餐后存在于近端胃的一個不被食物中和的未緩沖高酸區(qū)域[5]，普遍存在于健康人以及GERD患者中[6-15]。近年研究結(jié)果顯示，PPGAP是GERD的發(fā)病機(jī)制之一。PPGAP及其與GERD的關(guān)系越來越受到研究者的關(guān)注，然而目前相關(guān)研究多強(qiáng)調(diào)GERD患者的PPGAP長于健康人，關(guān)于其酸度和持續(xù)時間的研究很少。本研究通過比較不同亞型GERD患者和健康人PPGAP的出現(xiàn)頻率、出現(xiàn)時間、消失時間、持續(xù)時間、長度、最低pH值和平均pH值，探討PPGAP在GERD中的作用。

對象與方法

一、研究對象

選取2014年3月—2016年12月于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診的GERD患者和同期健康志愿者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①健康組：無消化道癥狀，胃食管反流病問卷(Gastroesophageal Reflux Disease Question-naire, GerdQ)評分<8分，內(nèi)鏡下食管黏膜無明顯改變，食管24 h pH監(jiān)測陰性；②NERD組：反流癥狀出現(xiàn)6個月以上，GerdQ評分≥8分，內(nèi)鏡下食管黏膜無明顯改變，食管24 h pH監(jiān)測陽性；③輕度RE組：反流癥狀出現(xiàn)6個月以上，GerdQ評分≥8分，內(nèi)鏡下食管黏膜破損，洛杉磯分類A、B級；④中重度RE組：反流癥狀出現(xiàn)6個月以上，GerdQ評分≥8分，內(nèi)鏡下食管黏膜破損，洛杉磯分類C、D級。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>65歲；上消化道、胸部、頸部手術(shù)史；妊娠或哺乳期；全身性自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他器官系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，可能影響檢查結(jié)果或不能配合研究。

研究方案經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(2016219)，所有受試者均簽署知情同意書。

二、方法

1. GerdQ評分：受試者行GerdQ評分，評分<8分為非GERD，≥8分提示GERD[16]。

2. 內(nèi)鏡檢查：受試者行上消化道內(nèi)鏡檢查，采用洛杉磯分類對食管黏膜破損進(jìn)行內(nèi)鏡分級(A、B、C、D四級)[17]。

3. 食管高分辨測壓：采用荷蘭MMS公司的液態(tài)灌注高分辨食管測壓系統(tǒng)，包括測壓導(dǎo)管和分析軟件，測壓導(dǎo)管含22個測壓通道。受試者測壓前1周停用抑酸藥和促動力藥，受試前晚清淡易消化飲食，受試當(dāng)日空腹。于仰臥位下行食管高分辨測壓，確定下食管括約肌下緣(lower border of the lower esophageal sphincter, LBLES)位置。

4. PPGAP檢測：目前PPGAP的明確定義尚不統(tǒng)一，本研究采用Herbella等[5]提出的定義：使用pH電極進(jìn)行檢測，餐后近端(LES或遠(yuǎn)端食管)與遠(yuǎn)端胃(含食物)之間的食管胃交界部(esophago-gastric junction, EGJ)pH<4的區(qū)域即為PPGAP。記錄PPGAP出現(xiàn)時間、消失時間、持續(xù)時間、長度、最低pH值和平均pH值。

檢測采用荷蘭MMS公司的Orion Ⅱ Ohmega 便攜式pH動態(tài)監(jiān)測記錄儀、監(jiān)測導(dǎo)管和分析軟件，導(dǎo)管為單通道pH導(dǎo)管。參考Fletcher等[10]采用的方法——單通道pH電極牽拉法。確定LBLES位置后，于空腹?fàn)顟B(tài)下將單通道pH電極置于LBLES遠(yuǎn)端5 cm處(胃腔)，記錄pH值，然后每分鐘向食管方向牽拉1 cm并記錄pH值，直至記錄到食管的pH值(pH>7)。然后給予受試者標(biāo)準(zhǔn)餐(全麥面包200 g+火腿腸90 g+水150 mL)，限定進(jìn)食時間為10 min。進(jìn)食結(jié)束后，將單通道pH電極重新置于LBLES遠(yuǎn)端5 cm處，重復(fù)上述方法牽拉記錄pH值。遠(yuǎn)端食管與近端胃之間出現(xiàn)餐前pH>4、餐后pH<4的區(qū)域，即為PPGAP。PPGAP出現(xiàn)后，繼續(xù)以上述方法反復(fù)牽拉記錄pH值，直至PPGAP消失，結(jié)束檢測。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共20例健康人和20例NERD、20例輕度RE、20例中重度RE患者納入研究，RE患者均不伴有BE。各組間性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)總體差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 健康組和不同亞型GERD組一般情況比較

二、PPGAP檢測結(jié)果

1. PPGAP出現(xiàn)率：健康組、NERD組、輕度RE組和中重度RE組均檢測到不同程度的PPGAP，檢出率為100%。圖1是1例輕度RE患者的空腹和餐后30、45、60 min胃、食管pH變化情況。

空腹時胃食管pH交界點(diǎn)位于距鼻尖51 cm處；餐后30 min時胃內(nèi)pH值較餐前升高，距鼻尖49～51 cm處明顯可見一pH<4的高酸區(qū)域；隨著時間的推移，PPGAP逐漸向近側(cè)延伸，餐后45 min時，PPGAP位于距鼻尖47～51 cm處，此時pH值較餐后30 min時更低；之后PPGAP逐漸消失，餐后60 min時，位于距鼻尖50～51 cm處

圖11例輕度RE患者空腹和餐后胃、食管pH變化

2. PPGAP時間

①PPGAP出現(xiàn)時間：健康組、NERD組、輕度RE組、中重度RE組PPGAP出現(xiàn)時間分別為餐后(18.60±9.90) min、(19.75±10.33) min、(18.55±9.29) min和(17.00±7.87) min，各組間總體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖2)。

②PPGAP消失時間：健康組、NERD組、輕度RE組、中重度RE組PPGAP消失時間分別為餐后(74.00±28.44) min、(106.10±32.85) min、(116.45±43.37) min和(122.90±27.83) min，各組間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。NERD組、輕度RE組、中重度RE組PPGAP消失時間均明顯遲于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，輕度RE組、中重度RE組與健康組間差異更為顯著(P<0.001)，NERD組、輕度RE組、中重度RE組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖2)。

③PPGAP持續(xù)時間：健康組、NERD組、輕度RE組、中重度RE組PPGAP持續(xù)時間(出現(xiàn)至消失)分別為(55.00±31.63) min、(86.45±37.33) min、(98.00±49.25) min和(106.40±31.12) min，各組間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。NERD組、輕度RE組、中重度RE組PPGAP持續(xù)時間均明顯長于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中重度RE組與健康組間差異最為顯著(P<0.001)，NERD組、輕度RE組、中重度RE組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖2)。

與健康組比較，*P<0.05，**P<0.001

3. PPGAP長度：健康組、NERD組、輕度RE組、中重度RE組PPGAP長度分別為(1.85±1.04) cm、(3.55±2.14) cm、(4.90±1.55) cm和(4.40±1.88) cm，各組間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。NERD組、輕度RE組、中重度RE組均明顯長于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，輕度RE組、中重度RE組與健康組間差異更為顯著(P<0.001)；輕度RE組明顯長于NERD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，此兩組與中重度RE組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖3)。

4. PPGAP酸度：健康組、NERD組、輕度RE組、中重度RE組PPGAP最低pH值、平均pH值分別為1.71±0.46、1.14±0.35、1.06±0.34、1.01±0.30和2.04±0.39、1.40±0.36、1.27±0.35、1.28±0.38，兩項(xiàng)指標(biāo)各組間總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。NERD組、輕度RE組、中重度RE組均明顯低于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；NERD組、輕度RE組、中重度RE組間兩項(xiàng)指標(biāo)兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖4)。

與健康組比較，*P<0.05；**P<0.001；#與NERD組比較，P<0.05

圖3健康組和不同亞型GERD組PPGAP長度比較

**與健康組比較，P<0.001

討 論

GERD典型的癥狀是燒心和(或)反流。根據(jù)食管24 h pH動態(tài)監(jiān)測，大多數(shù)酸反流事件發(fā)生于餐后。由于食物的緩沖作用，餐后胃內(nèi)酸度是降低的。為探討餐后反流物pH值往往低于胃內(nèi)容物pH值的現(xiàn)象，2001年Fletcher等[10]監(jiān)測了健康志愿者的餐前、餐后食管、胃pH值變化情況，發(fā)現(xiàn)餐后在EGJ存在一未緩沖的高酸區(qū)域，并將其命名為酸袋，即PPGAP。之后一些研究相繼證實(shí)了PPGAP的存在，并認(rèn)為PPGAP在胃食管反流中具有重要意義[6-9,11-15]。

既往研究顯示大多數(shù)健康人和GERD患者中可檢測到PPGAP的存在。本研究中所有健康人和GERD患者餐后亦均于EGJ檢測到一未緩沖的pH<4高酸區(qū)域，即PPGAP，證明PPGAP的存在具有普遍性。

Fletcher等[10]以健康志愿者為對象的研究顯示PPGAP出現(xiàn)于餐后15 min，持續(xù)至餐后約90 min，中位pH值為1.6，長度約2 cm，位于LES下方EGJ。Pandolfino等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，健康人PPGAP位于EGJ遠(yuǎn)端，而GERD患者的PPGAP可到達(dá)甚至跨過EGJ，延伸至遠(yuǎn)端食管。Clarke等[8]、Beaumont等[12]均發(fā)現(xiàn)GERD患者的PPGAP較健康人長。本研究不僅比較了健康人和不同亞型GERD患者PPGAP的出現(xiàn)時間、消失時間、持續(xù)時間和長度，還分析了各組間PPGAP最低pH值和平均pH值的差異。

進(jìn)食后，由于食物的緩沖作用，胃內(nèi)pH值可升至5以上；但餐后的胃內(nèi)容是一個多層次，緩沖不均的環(huán)境[6]。體外研究[10]發(fā)現(xiàn)，親水的胃酸會漂浮在疏水的食糜之上，導(dǎo)致在含有食物的緩沖區(qū)域以上，存在一未緩沖的高酸區(qū)域。而且，餐后胃收縮為從遠(yuǎn)端至近端，近端胃處于靜止?fàn)顟B(tài)，亦為出現(xiàn)PPGAP的原因。本研究顯示，健康人和GERD患者進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐約17～20 min后開始出現(xiàn)PPGAP，這一時間早于酸反流發(fā)生的時間(典型的燒心、反流癥狀出現(xiàn)于餐后30～60 min)；隨著胃的蠕動，胃內(nèi)容物逐漸被消化、排空，PPGAP逐漸消失。本組GERD患者的PPGAP于餐后106～123 min消失，GERD患者的餐后酸反流事件一般持續(xù)至餐后2 h，與本研究發(fā)現(xiàn)的PPGAP消失時間相一致。對健康人而言，其餐后反流為生理性，時間較短、酸度較低。本研究中健康人PPGAP于餐后74 min消失，明顯早于各亞型GERD。各亞型GERD患者的PPGAP持續(xù)時間均長于健康人，PPGAP持續(xù)期間，EGJ pH<4，與GERD患者的酸反流頻次更高、時間更長相一致。由此可以認(rèn)為，PPGAP是餐后酸反流的來源，沒有PPGAP便沒有酸反流。

既往研究[8,12-13]表明GERD患者的PPGAP較健康人長，本研究結(jié)果與之相符(平均3.55～4. 90 cm對1.85 cm)。PPGAP延長導(dǎo)致高酸區(qū)域跨過鱗狀上皮-柱狀上皮交界，使遠(yuǎn)端食管暴露于高酸環(huán)境中，產(chǎn)生燒心、反流癥狀。EGJ和遠(yuǎn)端食管長時間的酸暴露可導(dǎo)致食管炎、食管狹窄、BE、食管腺癌發(fā)生。

PPGAP的pH值低于4，甚至常常低于2。國內(nèi)胡曄東等[15]的研究顯示，RE患者PPGAP平均pH值顯著低于健康人(1.84對2.32)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)GERD患者的PPGAP酸度明顯高于健康人，NERD患者PPGAP平均pH值為1.40，峰值達(dá)1.14，輕度RE和中重度RE患者的相應(yīng)數(shù)值分別為1.27、1.06和1.28、1.01，而健康人為2.04、1.71。PPGAP酸度越高，胃食管反流越嚴(yán)重，患者的癥狀和食管黏膜破損越明顯。

Fass等[18]認(rèn)為GERD各個亞型的病理生理和發(fā)病機(jī)制各不相同，互相之間不會發(fā)生轉(zhuǎn)換。本研究結(jié)果顯示，各亞型GERD患者與健康人的PPGAP存在明顯差異，但NERD、輕度RE、中重度RE組間PPGAP在時間、長度、酸度上基本無明顯差異，表明NERD與RE具有不同的發(fā)病機(jī)制，而不是隨酸反流加重導(dǎo)致疾病由輕至重的發(fā)展過程；遺傳因素、精神因素、食管高敏感、動力異常等在GERD不同亞型中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，本研究結(jié)果表明PPGAP普遍存在于健康人和不同亞型GERD患者中。與健康人相比，GERD患者的PPGAP持續(xù)時間和長度更長，酸度更高，不同亞型GERD間則無明顯差異。PPGAP可能是胃食管酸反流的來源，在GERD的形成中具有重要作用。控制PPGAP可作為GERD治療的有效靶點(diǎn)。