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    抗體偶聯(lián)藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

    2022-03-28 08:30:48王娜趙璐張豆賈英杰孔凡銘
    中國肺癌雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:偶聯(lián)靶向肺癌

    王娜 趙璐 張豆 賈英杰 孔凡銘

    1 前言

    肺癌是全球范圍內(nèi)對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一[1]。我國肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居榜首并有逐年攀升的趨勢[2],其中非小細(xì)胞肺癌(non‐small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌的85%。約2/3的NSCLC患者在確診時(shí)已為晚期,5年生存率不足15%[3]。除了傳統(tǒng)的治療方案如手術(shù)和放化療之外,目前的治療方案還包括靶向治療、抗血管生成治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。盡管這些藥物在晚期NSCLC的臨床診療中展現(xiàn)出了較好的療效和用藥安全性,但都不可避免地出現(xiàn)了獲得性耐藥和原發(fā)性耐藥等問題[4‐6]。

    近年來,抗體偶聯(lián)藥物(antibody‐drug conjugates,ADCs)實(shí)現(xiàn)了小分子化療和單抗藥物靶向治療以減毒增效為目的的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,為實(shí)現(xiàn)腫瘤的“精準(zhǔn)治療”提供了一種嶄新的途徑[7]。ADCs藥物與靶細(xì)胞特異性結(jié)合后形成ADC‐抗原復(fù)合物,這種復(fù)合物通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)被內(nèi)吞作用內(nèi)化進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)部,從而形成一種含ADC‐抗原復(fù)合物的初級(jí)內(nèi)體;初級(jí)內(nèi)體發(fā)展為次級(jí)內(nèi)體后,ADCs藥物與溶酶體結(jié)合,溶酶體中的質(zhì)子泵會(huì)創(chuàng)造一種酸性環(huán)境,促進(jìn)由蛋白酶(如cathepsin‐B、plasmin)介導(dǎo)的蛋白水解裂解并允許細(xì)胞毒性載荷釋放到靶細(xì)胞中;細(xì)胞毒性載荷通常通過誘導(dǎo)DNA損傷或干擾微管形成或分解從而引起靶細(xì)胞凋亡[8‐10]。ADCs的抗體Fab段與癌細(xì)胞的抗原表位結(jié)合后,其Fc段與殺傷細(xì)胞[自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等]表面的Fc受體結(jié)合引發(fā)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(antibody‐dependent cell‐mediated cytotoxicity, ADCC),從而介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷癌細(xì)胞,并且抑制抗原受體下游信號(hào)傳導(dǎo)將癌細(xì)胞阻滯在調(diào)定點(diǎn),并通過釋放促凋亡蛋白(如穿孔素和顆粒酶)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

    本文從ADCs在晚期NSCLC中的研究進(jìn)程、臨床應(yīng)用及其所面臨的問題進(jìn)行綜述,探討ADCs的臨床療效、用藥安全性及其應(yīng)用前景(表1)。

    表1 ADCs治療晚期NSCLC的臨床研究Tab 1 Clinical trials of ADCs in the treatment of advanced NSCLC

    2 ADCs在晚期NSCLC中的研究進(jìn)展

    2.1 靶向人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)的ADCs HER2是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶家族的重要成員。本文重點(diǎn)討論針對(duì)HER2陽性NSCLC的兩個(gè)ADCs藥物,即Trastuzumab emtansine(T‐DM1)和Trastuzumab deruxtecan(DS‐8201a)。

    2.1.1 T‐DM1 T‐DM1是第一個(gè)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于乳腺癌的ADCs藥物,在晚期乳腺癌中展現(xiàn)了較為優(yōu)越的有效性和安全性[11]。T‐DM1在CALU‐3肺癌細(xì)胞[HER2‐免疫組化(immunohistonchemistry, IHC)3+]臨床前研究中表現(xiàn)出劑量依賴性抑制腫瘤細(xì)胞生長作用[12]。此外,T‐DM1在HER2突變外顯子20插入突變的肺癌中治療效果顯著[13]。

    一項(xiàng)關(guān)于T‐DM1單藥治療HER2陽性NSCLC(IHC 3+,IHC 2+/熒光原位雜交陽性,或外顯子20突變)的II期臨床試驗(yàn)(UMIN000017709)[14,15]由于療效有限,提前終止。另一項(xiàng)關(guān)于T‐DM1治療HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期臨床試驗(yàn)(NCT02289833)[16]也得出了相似的客觀有效率(objective response rate, ORR)研究結(jié)果。根據(jù)IHC染色強(qiáng)度將納入評(píng)估的49例患者分為兩組(29例IHC 2+,20例IHC 3+),在IHC 2+隊(duì)列中未觀察到治療反應(yīng),在IHC 3+隊(duì)列中觀察到4例患者部分緩解(ORR:20%, 95%CI: 5.7%‐43.7%)。兩組患者的中位無進(jìn)展生存期(progression‐free survival, PFS)分別為2.6個(gè)月和2.7個(gè)月,中位總生存期(overall survival, OS)分別為12.2個(gè)月和12.1個(gè)月,組間比較均無差異。

    綜上,在NSCLC臨床前研究中,T‐DM1表現(xiàn)出較強(qiáng)的促腫瘤細(xì)胞凋亡和抗腫瘤細(xì)胞增殖作用,其作用水平取決于HER2的表達(dá)水平。在T‐DM1治療HER2陽性NSCLC的相關(guān)臨床研究中,由于療效有限,美國癌癥協(xié)會(huì)、國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network Guidelines, NCCN)認(rèn)為目前T‐DM1可作為HER2突變的治療方案,但尚未批準(zhǔn)用于HER2陽性NSCLC的治療[3]。

    2.1.2 DS‐8201a 與T‐DM1相比,DS‐8201a具有更高的藥物抗體比(drug‐to‐antibody ratio, DAR)和膜通透性,在內(nèi)化進(jìn)入靶細(xì)胞后能迅速水解并釋放DXd[17]。體內(nèi)外試驗(yàn)[18]結(jié)果表明DXd具有高度的膜通透性,DS‐8201a可通過影響HER2低表達(dá)腫瘤細(xì)胞,而表現(xiàn)出旁觀者效應(yīng)。美國FDA先后批準(zhǔn)DS‐8201a用于后線治療晚期HER2陽性乳腺癌、胃或胃食管交界處腺癌患者[19,20]。

    一項(xiàng)多中心、國際化的II期臨床試驗(yàn)(DESTINY‐Lung01, NCT03505710)中,共有91例HER2陽性NSCLC患者入組,ORR為55%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response, DOR)為9.3個(gè)月(95%CI: 5.7‐14.7),PFS為8.2個(gè)月(95%CI: 6.0‐11.9),OS為17.8個(gè)月(95%CI: 13.8‐22.1)。最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少(19%),26%的患者發(fā)生藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病,并導(dǎo)致2例患者死亡[21]。

    綜上,DS‐8201a在HER2陽性NSCLC中表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性和安全性。盡管在HER2陽性NSCLC患者中使用劑量為6.4 mg/kg的DS‐8201a治療展示了較為顯著的抗腫瘤作用,DS‐8201a在HER‐2低表達(dá)患者中的治療潛能以及安全性仍有待明確。

    2.2 靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原(trophoblast cell surface antigen 2, Trop‐2)的ADCs:Sacituzumab govitecan(IMMU‐132) Trop‐2介導(dǎo)的信號(hào)通路主要通過調(diào)節(jié)鈣離子的信號(hào)通路、細(xì)胞周期蛋白表達(dá)及降低纖黏蛋白黏附作用以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[22]。IMMU‐132是一種由靶向Trop‐2抗原的人源化IgG1抗體通過可切割連接子偶聯(lián)到伊立替康的活性代謝產(chǎn)物[23],F(xiàn)DA授予其治療轉(zhuǎn)移性NSCLC和小細(xì)胞肺癌的快速通道認(rèn)定[24]。

    在一項(xiàng)關(guān)于IMMU‐132治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的單臂多中心研究試驗(yàn)(NCT01631552)中,54例轉(zhuǎn)移性NSCLC受試者接受了在連續(xù)21 d為1個(gè)周期的第1天和第8天注射8 mg/kg或10 mg/kg劑量的IMMU‐132的治療。其ORR為19%,DOR為6.0個(gè)月(95%CI: 4.8‐8.3),臨床獲益率(clinical benefit rate, CBR)為43%。9例意向治療(intention‐to‐treat, ITT)受試者的ORR為17%,PFS為5.2個(gè)月(95%CI: 3.2‐7.1)[25]。綜上,IMMU‐132具有良好的用藥安全性和較為持久的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,在針對(duì)NSCLC和其他Trop‐2表達(dá)的腫瘤相關(guān)的治療和預(yù)后狀況仍有待進(jìn)一步研究和探索。

    2.3 靶向c‐間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal epithelial transition, MET)的ADCs MET是一種由MET原癌基因編碼的受體酪氨酸激酶[26,27]。c-Met基因的擴(kuò)增或過度表達(dá)可能是腫瘤細(xì)胞對(duì)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一,通過激活ErbB3的EGFR非依賴性磷酸化和PI3K/AKT下游通路,在EGFR抑制劑存在的情況下提供一個(gè)旁路,從而導(dǎo)致EGFR‐TKI耐藥的發(fā)生[28]。

    2.3.1 Telisotuzumab vedotin(ABBV‐399) ABBV‐399是一種由靶向c‐Met的人源化單克隆抗體ABT‐700通過纈氨酸‐瓜氨酸連接子偶聯(lián)微管蛋白抑制劑auristatin E(MMAE)組成的新型藥物,其平均DAR為3.1[29]。ABT‐700能以高親和力特異性地將ABBV‐399靶向c‐Met表達(dá)的腫瘤細(xì)胞,通過抑制微管蛋白聚合而發(fā)揮其抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂和其他功能的作用,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[30]。

    ABBV‐399治療晚期NSCLC的II期臨床研究[31](NCT03311477,受試者接受1.9 mg/kg每2周1次或2.7 mg/kg每3周注射1次)表明:52例受試者中有40例進(jìn)入療效評(píng)估人群。其中ORR為23%,DOR為8.7個(gè)月,PFS為5.2個(gè)月。目前,一項(xiàng)關(guān)于ABBV‐399在c-Met陽性NSCLC患者后線治療的II期臨床試驗(yàn)(NCT03539536)正在進(jìn)行中,有望為ABBV‐399的療效提供進(jìn)一步的證據(jù)。

    2.3.2 SHR‐A1403 SHR‐A1403是一種由靶向c‐Met的人源化IgG2單克隆抗體偶聯(lián)新型細(xì)胞毒性微管抑制劑而組成的藥物,其DAR為2[32]。一項(xiàng)臨床前研究[33]表明SHR‐A1403在c‐Met過表達(dá)的細(xì)胞中有效地克服了AZD9291的耐藥性,另一項(xiàng)研究[34]首次報(bào)道了SHR‐A1403在胰腺導(dǎo)管腺癌臨床前模型中的應(yīng)用前景,SHR‐A1403顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡。目前,一項(xiàng)關(guān)于SHR‐A1403在晚期實(shí)體腫瘤患者中安全性和耐受性的I期臨床試驗(yàn)(NCT03856541)正在進(jìn)行中,這些患者包括對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的NSCLC患者。

    2.4 靶向蛋白酪氨酸激酶7(protein tyrosine kinase 7, PTK7)的ADCs:PF‐06647020(Cofetuzumab pelidotin) PTK7是一種缺乏催化活性的受體蛋白酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinase, RTK)[35]。PF‐06647020是一種由靶向PTK7的人源化IgG1單克隆抗體即hu6M024,通過可切割的纈氨酸‐瓜氨酸連接子偶聯(lián)微管抑制劑auristatin‐0101(Au0101)而組成的新型藥物,其DAR為4[36]。

    在一項(xiàng)評(píng)估PF‐06647020對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥的晚期實(shí)體腫瘤患者治療相關(guān)的安全性和有效性的I期臨床試驗(yàn)(NCT02222922)[37]中,符合條件的受試者按晚期卵巢癌、NSCLC和三陰性乳腺癌在內(nèi)的劑量擴(kuò)增隊(duì)列接受PF‐06647020靜脈注射治療,每3周1次。試驗(yàn)結(jié)果表明:在II期臨床試驗(yàn)中推薦劑量為2.8 mg/kg;在25例NSCLC中,ORR為16%,DCR為56%,DOR為5.8個(gè)月,PFS為2.9個(gè)月。值得注意的是,腫瘤組織中PTK7的表達(dá)水平處于中高水平,提示PTK7的表達(dá)與PF‐06647020的臨床療效之間可能存在線性相關(guān)。此外,其他ADCs諸如CX‐2009、XMT‐1536、Enapotamab vedotin等也在臨床研究中,初步研究結(jié)果顯示了較好的療效和應(yīng)用前景。

    3 結(jié)語

    ADCs在晚期NSCLC的臨床研究中展現(xiàn)出較好的治療效果和安全性,為晚期NSCLC的個(gè)性化和精準(zhǔn)治療提供了一種方案選擇。但仍存在諸如半衰期短、DAR不均質(zhì)、偶聯(lián)位點(diǎn)雜亂等不利的藥代動(dòng)力學(xué)特征和非靶向效應(yīng)。相信隨著對(duì)ADCs研究不斷深入和各學(xué)科技術(shù)不斷發(fā)展,會(huì)有更多的患者從中獲益。

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