腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞對(duì)于免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究現(xiàn)狀

慕廣 張文豪 黃晶晶 陳志鵬 王俊

已有的研究[1]發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅取決于腫瘤細(xì)胞本身，還與腫瘤細(xì)胞所處的環(huán)境即腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）密切相關(guān)。TME主要由血管、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer‐associated fibroblasts, CAFs）、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）和浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞組成[2]。其中，CAFs是一類異質(zhì)群體，是腫瘤細(xì)胞外最主要的基質(zhì)成分，可以分泌多種細(xì)胞因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行調(diào)控[3]。微環(huán)境中的免疫細(xì)胞主要包括腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor‐associated macrophages, TAM）、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells, DCs）、骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（myeloid‐derived suppressor cells, MDSCs）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK）等，它們對(duì)于腫瘤的生物學(xué)行為同樣有著重要的調(diào)控作用。本文主要總結(jié)了近年來(lái)關(guān)于CAFs對(duì)于微環(huán)境中免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用的研究成果，強(qiáng)調(diào)了它們?cè)谀[瘤進(jìn)展和免疫逃逸中的協(xié)同作用，以期發(fā)現(xiàn)影響腫瘤進(jìn)展的新型分子靶點(diǎn)和通路。

1 CAFs的起源和異質(zhì)性

成纖維細(xì)胞是間質(zhì)中最豐富的細(xì)胞類型之一[4]。我們把TME中被激活的成纖維細(xì)胞稱之為CAFs[5]。盡管對(duì)于CAFs已經(jīng)有大量的研究，但是有關(guān)其起源的多重性，目前仍在討論中。組織駐留成纖維細(xì)胞是CAFs的主要來(lái)源之一[6,7]。腫瘤細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子‐β（transforming growth factor‐β, TGF‐β）、血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor, PDGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（fibroblast growth factor 2, FGF‐2）、基質(zhì)衍生因子‐1（stromal cell‐derived factor 1, SDF‐1）等可以激活組織成纖維細(xì)胞[8‐10]。當(dāng)然，由于腫瘤種類的不同，其分泌的調(diào)控因子也不相同。有研究[11,12]表明，靜止?fàn)顟B(tài)的胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells, PSCs）和肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells, HSCs）在TGF‐β和PDGF的激活下表達(dá)α‐平滑肌肌動(dòng)蛋白（alpha smooth muscle actin, α‐SMA），α‐SMA反作用于PSCs和HSCs，將其激活為CAFs。另外，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin‐like growth factor 1, IGF‐1）也可以對(duì)HSCs有激活作用[13]。CAFs還可以來(lái)源于骨髓，有研究[14]表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchystem cells, BM‐MSCs）在TGF‐β1的介導(dǎo)下分化為不同的CAFs亞群。髓源性MSCs分化為CAFs后，可以表達(dá)α‐SMA和成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）[15]。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，TGF‐β1可促進(jìn)增殖的內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞。TGF‐β1能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（fibroblast specific protein‐1, FSP1）和SMA等間充質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)刺激內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變（endothelial‐mesenchymal transition, EndMT）。此外，也有研究[17‐25]表明，脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞也可以轉(zhuǎn)化為CAFs。CAFs的多重起源理論在某種程度上解釋了其異質(zhì)性的原因。近年來(lái)有學(xué)者[26]在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)對(duì)立的CAFs亞型：肌成纖維細(xì)胞性CAFs（myofibroblastic CAFs, myCAFs）和炎性CAFs（inflammatory CAFs, iCAFs）。myCAFs位于癌細(xì)胞附近，可以大量表達(dá)α‐SMA，而iCAFs離腫瘤細(xì)胞較遠(yuǎn)，表達(dá)α‐SMA較少，但分泌較多的白介素（interleukin,IL）‐6和其他炎癥因子［如IL‐8、IL‐11和白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor, LIF）］，可能通過(guò)刺激STAT3信號(hào)通路參與免疫抑制[27]。在三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）中，根據(jù)不同的成纖維細(xì)胞標(biāo)志物，將CAFs分為4個(gè)亞群（S1‐S4）[28]。激活標(biāo)志物的差異表達(dá)主要包括α‐SMA、FAP、血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子受體β（platelet‐derived growth factor receptor β, PDGFRβ）、成纖維細(xì)胞特異性蛋白‐1（fibroblast specific protein‐1, FSP‐1）、caveolin 1（CAV‐1）和CD29。所有CAF亞型均有較低的CAV‐1水平。CAF‐S1亞群主要表達(dá)這6種標(biāo)志物，其中FAP和α‐SMA高表達(dá)；CAF‐S2亞群表達(dá)6種標(biāo)志物的低水平；CAF‐S3亞群α‐SMA和FAP均為陰性，但其余4個(gè)標(biāo)志物均為陽(yáng)性；CAF‐S4亞群無(wú)FAP，但α‐SMA和CD29較高。在定位方面，CAF‐S1和CAF‐S4主要出現(xiàn)在TNBC腫瘤中，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor‐2, HER2）+ 腫瘤中附加CAF‐S4。CAF‐S3在HER2+和TNBC腫瘤中具有腫瘤旁定位。最后，CAF‐S2既存在于腫瘤區(qū)，也存在于腫瘤旁區(qū)，主要存在于腔內(nèi)A亞型[28]。CAF‐S1亞群刺激Treg細(xì)胞的分化、募集和活化，從而促進(jìn)腫瘤免疫抑制，還可以分泌CXCL12和TGF‐β，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移[28,29]。CAF‐S4亞群則通過(guò)NOTCH通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲[30]。觀察表明，微環(huán)境中可能存在pCAFs（cancer‐promoting CAFs）和rCAFs（cancer‐restraining CAFs）兩種不同的群體[31]。pCAFs主要通過(guò)表達(dá)FAP‐α或α‐SMA多種途徑抑制抗腫瘤免疫[32,33]，而rCAFs廣泛分布于結(jié)腸癌、膀胱癌、腸癌等各種腫瘤中[34‐36]。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，rCAFs可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，而Meflin是一種以糖基磷脂酰肌醇為錨定的蛋白，可以作為rCAFs抑制胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）進(jìn)展的標(biāo)志。目前，由于缺乏特異性標(biāo)志物來(lái)識(shí)別不同的CAFs，這為我們進(jìn)一步了解CAFs的異質(zhì)性增添了不少困難。

2 CAFs對(duì)TILs的調(diào)節(jié)作用

TILs被認(rèn)為是對(duì)特異性免疫應(yīng)答具有高度反應(yīng)性的細(xì)胞亞群，主要由CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩大細(xì)胞亞群構(gòu)成[38]。CD4+T細(xì)胞主要分為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞[39]?；罨腡h1細(xì)胞釋放IL‐2、干擾素γ（interferon‐γ, IFN‐γ）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor‐α, TNF‐α）等細(xì)胞因子，通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞免疫誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡；而活化的Th2細(xì)胞釋放IL‐4、IL‐5、IL‐10和IL‐13等細(xì)胞因子，通過(guò)介導(dǎo)體液免疫發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用[40]。CAFs在被TNF‐α和IL‐1β激活后，分泌胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP），通過(guò)調(diào)節(jié)骨髓狀DCs，促進(jìn)Th2的極化。在原發(fā)性腫瘤中，使用FAP+CAFs DNA疫苗可以顯著增加IL‐2、IL‐7 Th1細(xì)胞因子的表達(dá)，同時(shí)還可以顯著誘導(dǎo)TME中IL‐4、IL‐6 Th2細(xì)胞因子的減少，從而增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte, CTL）的殺傷力[41,42]。Treg細(xì)胞是一類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，可以分泌IL‐4、IL‐10及TGF‐β等細(xì)胞因子產(chǎn)生免疫抑制，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[43]。CAFs在肺癌中表達(dá)的環(huán)加氧酶2會(huì)導(dǎo)致其分泌前列腺素E2，而前列腺素E2可誘導(dǎo)FOXp3的表達(dá)，F(xiàn)OXp3是Treg的重要標(biāo)記，在Treg細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用[44]。有研究[28]表明，CAF‐S1通過(guò)分泌CXCL‐12吸引CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞，并被OX40L、程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體2（programmed cell death 1 ligand 2, PD‐L2）和JAM2保留。此外，CAF‐S1還可增加T淋巴細(xì)胞存活率，并通過(guò)B7H3、CD73和DPP4促進(jìn)其分化為CD25（high）FOXP（high）Treg。有學(xué)者[45]發(fā)現(xiàn)CD73+γδTregs是乳腺癌中主要的浸潤(rùn)性T細(xì)胞，并且比CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞有著更強(qiáng)大的免疫抑制效應(yīng)。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了CAFs分泌IL‐6，并通過(guò)IL‐6/STAT3通路誘導(dǎo)CD73+γδTregs分化以及產(chǎn)生更多的腺苷，從而形成了強(qiáng)大的腫瘤免疫抑制功能。接著，他們又證明了CD73+γδTregs可以通過(guò)腺苷/A2BR/p38MAPK信號(hào)通路反向促進(jìn)CAFs分泌IL‐6，形成IL‐6‐腺苷正反饋回路。CAFs通過(guò)釋放IL‐1β激活核因子κB（nuclear factor κB, NF‐κB）來(lái)誘導(dǎo)CCL‐22 mRNA的表達(dá)，而FOXp3的表達(dá)又和CCL‐22呈正相關(guān)?？梢?jiàn)，IL‐1β‐CCL22‐CCR4軸會(huì)促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和Treg浸潤(rùn)，從而引起腫瘤的免疫抑制[46]。在肺癌微環(huán)境中，大多數(shù)CD8+T細(xì)胞經(jīng)活化后轉(zhuǎn)變?yōu)镃TL發(fā)揮腫瘤殺傷作用[47]。有實(shí)驗(yàn)[48]證明，當(dāng)CAFs數(shù)量較低時(shí)，瘤內(nèi)和瘤周均有大量的CD8+TILs存在；當(dāng)CAFs數(shù)量較多時(shí)，盡管瘤周CD8+TIL依然較多，但瘤內(nèi)的數(shù)量顯著減少。與之相反，CAFs較多時(shí)，瘤內(nèi)FOXp3+TILs較多。這表明CAFs可能通過(guò)調(diào)節(jié)TIL的遷移，實(shí)現(xiàn)免疫抑制。進(jìn)一步研究顯示，CAFs抑制CD8+TIL向瘤內(nèi)浸潤(rùn)，而促進(jìn)FOXp3+TIL瘤內(nèi)浸潤(rùn)。近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)CAFs參與抗原交叉提呈過(guò)程，通過(guò)PD‐L2和Fas配體介導(dǎo)的抗原特異、抗原依賴途徑殺傷CD8+T淋巴細(xì)胞，從而使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。有研究[49]發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌中存在一類表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）II類和CD74的新CAF亞群——apCAFs（antigen‐presenting CAFs），研究證明從原位腫瘤分離的apCAFs具有在共培養(yǎng)的T細(xì)胞中顯示出誘導(dǎo)CD25和CD69的能力。CAFs利用腫瘤抗原交叉呈遞和關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)配體的同步上調(diào)，驅(qū)動(dòng)抗原特異性T細(xì)胞死亡和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能損傷，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。有學(xué)者[50]發(fā)現(xiàn)，CAFs分泌的TNF‐β可以誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞表達(dá)FOXP3，促進(jìn)其向CD8+Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化。CAFs通過(guò)IL‐6調(diào)節(jié)TME中免疫抑制TIL數(shù)量。當(dāng)IL‐6的產(chǎn)生被阻斷時(shí)，可改善已有的腫瘤免疫，提高常規(guī)免疫治療的療效。

3 CAFs對(duì)MDSCs的調(diào)節(jié)作用

MDSCs是一種異質(zhì)細(xì)胞群，可強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤活性并刺激Treg細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[51]。CAFs可通過(guò)SDF‐1a/CXCR4途徑趨化單核細(xì)胞，并通過(guò)IL‐6介導(dǎo)的STAT3激活誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為MDSCs。這些MDSCs以STAT3依賴的方式抑制T細(xì)胞增殖，改變T細(xì)胞的表型和功能，上調(diào)IL‐10，下調(diào)IFN‐γ，誘導(dǎo)Treg分化和T細(xì)胞凋亡[52]。基于這些發(fā)現(xiàn)，未來(lái)可以考慮把IL‐6和GM‐CSF作為腫瘤患者M(jìn)DSC誘導(dǎo)抑制的治療靶點(diǎn)。有研究[53]表明，CAFs與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，會(huì)上調(diào)CCL7、CXCL1、CXCL2、CXCL8的表達(dá)水平，這些趨化因子會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)MDSCs的募集。腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生集落刺激因子1（colony‐stimulating factor 1, CSF1），CSF1是一種負(fù)調(diào)控趨化因子，通過(guò)CAF將PMN‐MDSC募集到腫瘤部位，從而促進(jìn)免疫抑制[54]。也有學(xué)者[55]發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制吲哚胺‐2,3‐雙加氧酶1（indoleamine 2,3‐dioxygenase1, IDO1）和NADPH氧化酶NOX2和NOX4，從而減少CAFs誘導(dǎo)的MDSCs中活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生，進(jìn)而恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的增殖，清除ROS破壞了CAFs‐MDSCs軸，為逆轉(zhuǎn)CAFs介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境提供了潛在的治療途徑。但是如何有效清除微環(huán)境中過(guò)多的ROS以維持氧化還原平衡，改善CD8+T細(xì)胞的功能，值得進(jìn)一步研究。

4 CAFs對(duì)TAMs的調(diào)節(jié)作用

TAMs是NSCLC免疫浸潤(rùn)的重要成分，具有高度可塑性并表現(xiàn)出多種表型，包括M1型（經(jīng)典激活，抗腫瘤活性的促炎性反應(yīng)）和M2型（非經(jīng)典激活，促血管生成和原始腫瘤活性的免疫抑制）[56]。有研究[57‐59]顯示，CAFs可能通過(guò)細(xì)胞因子MCP‐1和SDF‐1的介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)對(duì)單核細(xì)胞的募集。研究人員分別通過(guò)阻斷MCP‐1或SDF‐1受體（CXCR4），抑制MCP‐1或SDF‐1活性，結(jié)果顯示單核細(xì)胞的遷移能力降低。研究發(fā)現(xiàn)，雖然SDF‐1和MCP‐1都與CAF和乳腺癌細(xì)胞介導(dǎo)的單核細(xì)胞招募相關(guān)；SDF‐1似乎在CAFs誘導(dǎo)的單核細(xì)胞招募中更為重要，而MCP‐1在乳腺癌細(xì)胞介導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移中更為突出。該研究團(tuán)隊(duì)還證明沒(méi)有腫瘤細(xì)胞的存在，CAFs也能夠自行誘導(dǎo)PD‐1+ TAM表型，在誘導(dǎo)PD‐1表達(dá)方面，CAFs與腫瘤細(xì)胞一樣有效[57]。有研究[60]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可以分泌IL‐6和GM‐CSF，刺激CAFs激活，而激活的CAFs又可以進(jìn)一步促進(jìn)單核細(xì)胞向M2分化。當(dāng)使用IL‐6抗體和GM‐CSF抗體時(shí)，可以觀察到腫瘤重量的降低，降低了腫瘤的發(fā)生，這也進(jìn)一步印證了其觀點(diǎn)。此外，CAFs可誘導(dǎo)IL‐6、IL‐8、TGF‐β、IL‐10等募集單核細(xì)胞并向M2型巨噬細(xì)胞分化。經(jīng)CAFs培養(yǎng)的M1巨噬細(xì)胞M2標(biāo)志物表達(dá)增加，抗炎細(xì)胞因子IL‐10的產(chǎn)生增加，而促炎癥細(xì)胞因子IL‐12的產(chǎn)生減少；提示CAFs也能誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[60]。Cohen等[61]證實(shí)，Chi3L1在從乳腺腫瘤和轉(zhuǎn)基因小鼠肺轉(zhuǎn)移瘤分離的CAFs以及人乳腺癌間質(zhì)中高度上調(diào)。體內(nèi)成纖維細(xì)胞內(nèi)的Chi3L1基因消融可降低腫瘤生長(zhǎng)、巨噬細(xì)胞募集和向M2樣表型的重編程，增強(qiáng)CD8+和CD4+T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，并促進(jìn)Th1表型的轉(zhuǎn)化。同樣，M2巨噬細(xì)胞與CAFs的關(guān)系是相互的，M2巨噬細(xì)胞也能夠影響成纖維細(xì)胞的間充質(zhì)‐間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致其反應(yīng)性增強(qiáng)[62]。盡管有大量研究表明，腫瘤細(xì)胞CAFs和TAMs之間通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子相互調(diào)控，但是由于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，具體的機(jī)制尚未完全揭示，這為我們的研究提供了方向，也為治療提供了靶點(diǎn)。

5 CAFs對(duì)DCs的調(diào)節(jié)作用

DCs是有效的抗原呈遞細(xì)胞，能夠通過(guò)I類和II類MHC復(fù)合物、共刺激分子和黏附分子的表達(dá)啟動(dòng)初級(jí)免疫反應(yīng)，是啟動(dòng)、調(diào)控和維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，在誘導(dǎo)抗肺癌免疫應(yīng)答中起重要作用[63]。有研究[64]表明，色氨酸的代謝產(chǎn)物Kyn是一種重要的微環(huán)境因子，可以抑制DCs的分化，誘導(dǎo)癌癥生長(zhǎng)和遷移。而CAFs可以表達(dá)IDO或色氨酸‐2,3‐雙加氧酶（recombinant tryptophan‐2,3‐dioxygenase, TDO）對(duì)色氨酸進(jìn)行分解代謝，產(chǎn)生更多的Kyn，進(jìn)而抑制DC功能，促進(jìn)腫瘤免疫。關(guān)于CAFs對(duì)于色氨酸代謝的影響，還有待于進(jìn)一步的探究，這也為我們提供了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。有研究[65]發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的CAFs可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性DC的生成，其特征是共刺激分子的低表達(dá)、高抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫反應(yīng)的增強(qiáng)調(diào)節(jié)，包括T細(xì)胞增殖障礙和通過(guò)IDO上調(diào)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增。該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用STAT3特異性抑制劑時(shí)，肝臟CAFs‐DC中的IDO生成顯著下調(diào)，提示肝臟CAFs‐DC分泌IDO是由激活的STAT3介導(dǎo)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌來(lái)源的CAFs能夠通過(guò)IL‐6介導(dǎo)的STAT3激活將正常DC轉(zhuǎn)化為IDO產(chǎn)生細(xì)胞，從而形成腫瘤的免疫抑制。有學(xué)者[66]嘗試將DCs與CAFs融合，發(fā)現(xiàn)DC/CAF融合細(xì)胞激活的T細(xì)胞在體外可以產(chǎn)生強(qiáng)烈的CTL反應(yīng)。DC/CAFs融合比未成熟DCs表達(dá)更高水平的共刺激CD80、CD86和MHC II分子，實(shí)驗(yàn)研究表明 DC/CAF融合細(xì)胞免疫可顯著降低H22腫瘤的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)BALB/C荷瘤小鼠的存活時(shí)間。這些結(jié)果表明DC/CAF融合細(xì)胞作為一種新型抗腫瘤疫苗具有刺激T細(xì)胞的潛力。

6 CAFs對(duì)腫瘤NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

NK細(xì)胞通過(guò)直接識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用[67]。自然殺傷組2成員D（natural killer group 2 member D receptor, NKG2D）是NK細(xì)胞的激活受體之一，對(duì)NK細(xì)胞的激活至關(guān)重要。NKG2D的兩個(gè)配體MICA/B可以在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。有研究[68]顯示，黑色素瘤微環(huán)境中CAF增加基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMPs）的分泌可降低MICA/B的表達(dá)，從而進(jìn)一步降低NK細(xì)胞對(duì)依賴NKG2D的黑色素瘤癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性。CAFs還可通過(guò)分泌前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和/或IDO降低NK細(xì)胞表面幾種NK激活受體（包括NKp30、NKp44和NKG2D）的表達(dá)，從而降低NK細(xì)胞對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的殺傷活性[69]。CAFs的細(xì)胞表面可以表達(dá)脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（poliovirus receptor, PVR），PVR是NK激活受體DNAX輔助分子‐1（DNAM‐1）的重要配體，流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常成纖維細(xì)胞，PVR在CAFs細(xì)胞表面表達(dá)降低，使用抗PVR的siRNA（PVRsi）來(lái)下調(diào)NEF中PVR的表達(dá)，與PVRsi轉(zhuǎn)染的正常成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)的NK細(xì)胞殺傷活性下降到對(duì)照轉(zhuǎn)染正常成纖維細(xì)胞的大約1/3。PVR表達(dá)的降低和對(duì)NK細(xì)胞活性的影響與CAFs大致相當(dāng)。這些數(shù)據(jù)提示PVR在CAFs中的表達(dá)降低是CAFs誘導(dǎo)的NK細(xì)胞活性抑制的關(guān)鍵。CAFs可產(chǎn)生TGF‐β從而抑制NK細(xì)胞IFN‐γ的表達(dá)，進(jìn)而阻礙Th1的分化和抑制NK細(xì)胞活化受體如NKG2D、NKp6、NKp44和NKp30的表達(dá)[70]。盡管CAFs對(duì)于NK細(xì)胞的作用已經(jīng)做了很多研究，但是對(duì)于兩者的相互作用以及NK細(xì)胞反向?qū)τ贑AFs的調(diào)節(jié)機(jī)制，還有待于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

7 總結(jié)與展望

CAFs和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞是微環(huán)境中關(guān)鍵的組成成分，二者對(duì)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到了不可或缺的調(diào)控作用。在本文中，我們著重討論了CAFs對(duì)于TILs、TAMs、DCs、MDSCs和NKs的調(diào)控作用，并對(duì)未來(lái)可能的研究方向和治療靶點(diǎn)進(jìn)行了展望。CAFs可以分泌多種細(xì)胞因子以及通過(guò)多種通路實(shí)現(xiàn)對(duì)于腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞的調(diào)控。三者之間，形成了復(fù)雜的信息網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，盡管相關(guān)的研究越來(lái)越多，但是三者之間的復(fù)雜關(guān)系仍然等待著進(jìn)一步的揭示。近年來(lái)，有人通過(guò)使用納米顆粒增強(qiáng)計(jì)算機(jī)掃描成像的方法，來(lái)探究微環(huán)境中免疫細(xì)胞的變化，以此評(píng)估免疫治療的效果[71]。受此啟發(fā)，考慮是否未來(lái)可以采用類似的方法來(lái)研究微環(huán)境中三者的作用關(guān)系。在治療方面，由于通路很多，如何選擇一個(gè)合適的通路來(lái)保證治療的有效性，是一個(gè)值得考慮的方向。此外，CAFs是一個(gè)異質(zhì)性群體，不同的CAFs亞群在腫瘤的免疫調(diào)控方面也有著不同的作用，如何區(qū)分不同亞型以及其各自的免疫調(diào)控機(jī)制，也期待著我們進(jìn)一步的研究。