非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移高危因素研究進(jìn)展

孫爽 門玉 惠周光

腦轉(zhuǎn)移不僅是非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）初診時(shí)的常見轉(zhuǎn)移部位（10%‐20%），在NSCLC治療后亦有高達(dá)30%‐54%的NSCLC患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，中位生存時(shí)間（median survival time, MST）僅為1個月‐2個月，且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1‐3]。雖然近年來，多學(xué)科治療改善了腦轉(zhuǎn)移患者生存，但整體療效并不理想。全腦放療被廣泛應(yīng)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療，然而MST僅為3個月‐6個月；手術(shù)或立體定向放射治療可有效控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移，但MST也僅可延長至9個月‐10個月[4‐9]。因此，預(yù)防NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能是改善NSCLC患者生存的重要環(huán)節(jié)。預(yù)防性腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）可將腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降低50%，是減緩NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移最有效的方法。然而多項(xiàng)研究[10‐12]報(bào)道，不加選擇地對NSCLC患者進(jìn)行PCI并不能延長MST，且部分患者不能耐受PCI帶來的副反應(yīng)。這表明不是所有患者都可從PCI中獲益，因而篩選NSCLC腦轉(zhuǎn)移高?；颊呔哂兄匾饬x。本文對NSCLC腦轉(zhuǎn)移高危因素進(jìn)行綜述。

1 臨床相關(guān)因素

既往多數(shù)研究報(bào)道的NSCLC腦轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素包括：年齡、腫瘤標(biāo)記物水平、病理組織學(xué)、分期、治療方式等。

1.1 年齡 Hubbs等[13]對975例I期‐II期NSCLC患者進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年輕的患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（HR=1.03, P<0.01）。同樣地，Ding等[14]回顧性分析217例pIIIa‐N2期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)年齡≤60歲及年齡>60歲的患者5年腦轉(zhuǎn)移率分別為37.9%和24.9%（P=0.035）。Goncalves等[15]提出NSCLC的腦轉(zhuǎn)移在80歲或以上人群中最低（3%），在20歲‐39歲人群中相對較高（19%）。這可能是年輕患者的腫瘤生物學(xué)行為較差或者年輕患者微血管生成較好的原因造成的。另外幾項(xiàng)研究[16‐18]得到不同結(jié)論，即年齡不是腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。年齡是否為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的高危因素仍需進(jìn)一步探索。

1.2 腫瘤標(biāo)記物

1.2.1 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA） CEA作為肺癌患者的預(yù)后和預(yù)測指標(biāo)，其應(yīng)用一直存在爭論。多項(xiàng)文獻(xiàn)[19,20]報(bào)道，NSCLC患者術(shù)前血清CEA水平與術(shù)后復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，但CEA與腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系尚不明確。Liang等[18]納入了193例IIIa期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)CEA升高是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.152, 95%CI: 1.169‐3.963,P=0.014）。周開甲等[16]也得到了相同的結(jié)論，治療前血清CEA>10.0 μg/L的患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（HR=2.083,95%CI: 1.174‐3.965, P=0.031）。Arrieta等[21]通過前瞻性研究分析了293例IIIb期‐IV期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)CEA濃度≥40 ng/mL是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（RR=11.4, 95%CI:1.7‐74, P<0.01）。以上結(jié)果均提示NSCLC患者血清CEA升高是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素。

1.2.2 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron‐specific enolase,NSE） NSE主要在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)，在NSCLC中僅有10%的患者表達(dá)NSE，但近期多項(xiàng)研究關(guān)注NSE水平在NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)測中的作用。Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)高水平NSE（>60.00 ng/mL）患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率分別是中水平（30.00 ng/mL‐60.00 ng/mL）、低水平（0.00 ng/mL‐30.00 ng/mL）的2.17倍（P=0.062）、9.52倍（P<0.001）。血清NSE能否作為NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)仍有待研究。

1.3 T、N分期 T、N分期一直被認(rèn)為是影響包括腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的NSCLC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[23]回顧性分析1,218例NSCLC患者的資料，發(fā)現(xiàn)pT分期較晚患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯增高（pT1 vs pT2‐4: 4.5% vs 8.1%, OR=1.80,P=0.035），pN分期也與腦轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)（pN0‐1 vs pN2‐3:5.2% vs 13.8%, OR=2.66, P<0.001)。有研究[24]顯示T分期晚的NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，T2、T3、T4較T1患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.856倍、2.347倍和3.464倍（P=0.006）。更多的研究關(guān)注N分期對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的影響。Hubbs等[13]的研究表明，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素，肺門淋巴結(jié)受累的患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（HR=1.18, P=0.04）。另一項(xiàng)研究[24]也得出相似的結(jié)論，與N0患者相比，N1、N2患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分別增加3.332倍、4.935倍。Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)4個以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的3.90倍（95%CI: 2.09‐7.28, P<0.001）。Ding等[14]分析了217例經(jīng)根治性手術(shù)治療的IIIa‐N2期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)占檢測淋巴結(jié)（lymph node ratio, LNR）≥30%的患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（RR=2.35, 95%CI: 1.10‐5.02,P=0.027），LNR≥30%的鱗狀細(xì)胞癌患者中，1年、3年和5年累積腦轉(zhuǎn)移率分別為9.2%、18.5%和18.5%；而在非鱗狀細(xì)胞癌患者中，1年、3年和5年累積腦轉(zhuǎn)移率可高至18.1%、48.6%和57.3%。以上研究總體顯示T分期、N分期是NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素，T分期、N分期越高越易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

1.4 病理 NSCLC可進(jìn)一步分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌等。在國內(nèi)外關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的研究中，多數(shù)研究[22,25‐31]均表明肺腺癌或非鱗癌是NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；赟EER數(shù)據(jù)庫分析，大細(xì)胞癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高（12%），鱗癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最低（6%）[15]。有研究[28]也得出了相同的結(jié)論，多因素分析顯示非鱗癌患者腦轉(zhuǎn)移明顯高于鱗癌患者（P<0.01）。另有一些研究比較了腺癌和非腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Zhang等[22]的研究納入了637例的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)病理類型為腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移率是非腺癌患者的2.86倍（P=0.001），該研究還顯示，低分化患者比高分化患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（HR=1.91, 95%CI: 1.06‐3.43, P=0.030）。有研究[26]進(jìn)一步探索肺腺癌亞型與腦轉(zhuǎn)移間的關(guān)系，通過分析332例I期‐III期表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變型肺腺癌患者資料發(fā)現(xiàn)微乳頭狀型（micropapillary pattern, MIP）的肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高（MIP陽性組為56%，MIP陰性組為35.5%），且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)間明顯縮短，無病生存期分別為13個月和22個月（95%CI: 19.4‐24.6, P<0.001）。有研究[24]復(fù)閱了97例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移以及190例未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者蘇木精‐伊紅（hematoxylin‐eosin, HE）染色標(biāo)本切片，發(fā)現(xiàn)脈管瘤栓、微乳頭型、壞死是肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。脈管瘤栓和微乳頭樣改變使腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性分別增加2.501倍（P=0.009）和2.128倍（P=0.024）。局灶性壞死與廣泛性壞死組織患者與無壞死組織患者相比腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分別增加5.227倍和8.713倍（P<0.001），同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)壞死程度越高，腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間越短。綜上所述，在NSCLC患者中，非鱗癌或腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率要高于鱗癌患者?？赡艿脑?yàn)橄侔┮越櫺陨L為主，發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的機(jī)會相對較高，容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而MIP的存在增加了癌細(xì)胞侵入血管的能力，腫瘤的高增殖率導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞乏氧壞死，引起與乏氧和腫瘤細(xì)胞血管生成相關(guān)的基因上調(diào)，增加了腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，縮短了腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間。故當(dāng)NSCLC病理亞型為腺癌且有MIP或出現(xiàn)廣泛壞死時(shí)，臨床醫(yī)生需要增加顱腦的隨訪頻率。

1.5 治療方式

1.5.1 不可手術(shù)的患者 對于根治性放化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者高危因素相關(guān)研究較少。目前研究[32,33]均顯示對于根治性放療的患者，無論是否化療，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率均無顯著差異，放療的劑量與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生也未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.5.2 可手術(shù)的患者 手術(shù)方式是否影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移目前尚未明確。Wang等[31]納入的223例III‐N2期NSCLC患者中，不完全切除和完全切除患者術(shù)后3年腦轉(zhuǎn)移率分別為64.7%和35%（P=0.001）。另一項(xiàng)研究[30]對比了323例肺葉切除術(shù)及34例全肺切除術(shù)5年腦轉(zhuǎn)移率，分別為35.6%及27.3%，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.798）。其他幾項(xiàng)研究[16,18]同樣未發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式顯著影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移。目前仍需更多的研究探討手術(shù)方式與腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

更多的研究關(guān)注了新/輔助化療對腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的影響。大部分研究顯示系統(tǒng)化療可降低顱外轉(zhuǎn)移的概率，而腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對增加。一項(xiàng)回顧性研究[25]發(fā)現(xiàn)，cN2患者接受新輔助化療與未接受新輔助化療的患者腦轉(zhuǎn)移的總發(fā)生率分別為32%和18%（P<0.05），其中孤立腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為22%和11%（P<0.05）。另一些研究[34,35]也得到相同的結(jié)論。有研究[36]還報(bào)道了行新輔助治療后病理顯示完全緩解的局部晚期NSCLC患者后續(xù)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)極高，可達(dá)55%。有研究者進(jìn)一步探究化療方案對腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的影響。一項(xiàng)研究[28]納入107例IIIa期行新輔助化療的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)TP方案（紫杉醇聯(lián)合順鉑）與EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）相比3年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低（31% vs 52%,P=0.011）。Mamon等[37]同樣認(rèn)為非紫杉醇組更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（P=0.044）。NSCLC術(shù)后輔助化療與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的研究較少。Liang等[18]對193例IIIa期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療與未行輔助化療的患者的3年腦轉(zhuǎn)移率分別為47.3%和30.5%，但未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Besse等[38]進(jìn)一步探索蛋白水平進(jìn)行錯配切除修復(fù)蛋白1（excision repair cross complement 1, ERCC1）對行術(shù)后順鉑輔助化療的非鱗癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ERCC1陰性的患者中輔助化療會增加腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，而在ERCC1陽性組中沒有看到這一趨勢。綜上所述，化療相對增加腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，原因可能是給予化療的患者生存期更長，患者有更多的機(jī)會觀察到腦轉(zhuǎn)移發(fā)生[31]。應(yīng)用紫杉醇類化療藥物治療可降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，可能原因?yàn)閼?yīng)用的患者多為非腺癌患者，且與放療聯(lián)用可達(dá)到增敏的效果，從而延緩腫瘤的進(jìn)展。

圍手術(shù)期胸部放療與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)研究較為有限。有研究[28]發(fā)現(xiàn)給予術(shù)前放療的患者較僅術(shù)后放療的患者腦轉(zhuǎn)移率降低，3年腦轉(zhuǎn)移率分別為33%和48%（P=0.035）。而多數(shù)研究[30,37]均未發(fā)現(xiàn)放療是腦轉(zhuǎn)移的影響因素。

2 分子生物學(xué)研究

2.1 基因突變和表達(dá)譜

2.1.1 EGFR 近年來，研究者發(fā)現(xiàn)EGFR突變狀態(tài)可能影響NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)展。Stanic等[39]發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者在診斷時(shí)的腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率呈上升趨勢（19% vs 13%,P=0.078）。Hsu等[40]對543例NSCLC患者的分析進(jìn)一步證實(shí)了EGFR突變患者與野生型患者相比，腦轉(zhuǎn)移累計(jì)發(fā)生率有顯著差異（39.2% vs 28.2%, P=0.038, HR=1.4）。一項(xiàng)meta分析[41]報(bào)道，EGFR突變型患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率是EGFR野生型的2.48倍（95%CI: 1.46‐4.20, P<0.01）。Shin等[42]證明EGFR突變型肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.83,95%CI: 1.72‐8.55, P=0.001），亞組分析提示對于可手術(shù)的NSCLC，EGFR突變的患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=4.49, 95%CI: 1.20‐16.80, P=0.026），并且EGFR突變型患者顯示出廣泛的腦損害，多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤（≥2個轉(zhuǎn)移病灶）在EGFR突變患者中的檢出率明顯高于EGFR野生型（78.6% vs 47.8%, P=0.022）。另一項(xiàng)研究[43]通過對比61例NSCLC患者手術(shù)切除的原發(fā)肺腫瘤和成對的腦轉(zhuǎn)移標(biāo)本發(fā)現(xiàn)EGFR（51%）、TP53（41%）和KRAS（18%）是NSCLC原發(fā)灶最常改變的3個基因；在EGFR突變患者中，外顯子19缺失突變的患者更多，占56%，而L858R突變的患者占28%；同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶存在異質(zhì)性，EGFR外顯子19缺失與原發(fā)灶的符合率為100%，而EGFR外顯子21L858R突變的符合率較低，為71%。綜上所述，EGFR突變在NSCLC的腦轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，外顯子19缺失可能更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，可能是由于腫瘤分子存在異質(zhì)性以及EGFR基因在發(fā)展過程中表現(xiàn)出的不穩(wěn)定性引起的。目前EGFR引起腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不明確，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過MAP激酶激活EGFR‐MET相關(guān)信號對NSCLC的侵襲和腦轉(zhuǎn)移非常重要；也有學(xué)者提出STAT3‐miR21途徑的激活在肺‐腦轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化中起調(diào)節(jié)作用[45]；突變型EGFR可通過IL‐6調(diào)節(jié)介導(dǎo)STAT3激活，導(dǎo)致肺腺癌通過復(fù)雜途徑發(fā)生轉(zhuǎn)移[46]。目前需要對信號通路和分子機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以揭示EGFR和NSCLC腦轉(zhuǎn)移之間的確切關(guān)系。

2.1.2 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK） ALK是另一個對NSCLC患者具有重要意義的驅(qū)動基因。近年來，一些研究表明ALK融合突變陽性的NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高。Wang等[47]通過分析552例局部晚期的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)ALK基因融合突變與腦轉(zhuǎn)移相關(guān)（P=0.021）。在Profile 1007研究中，超過40%的ALK突變患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)高于ALK未突變的患者（19.1%）[48]。這可能是由于ALK抑制劑明顯改善了ALK陽性NSCLC患者的預(yù)后，目前相關(guān)機(jī)制尚未明確，期待進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

2.1.3 SPOCK1及TWIST2 SPOCK1基因位于染色體5q31區(qū)域IL9和EGR1片段之間，該區(qū)域內(nèi)基因片段可編碼多種神經(jīng)遞質(zhì)及激素受體等[49]。TWIST2基因位于人2q37.3染色體上，編碼160個氨基酸組成的TWIST2蛋白[50]。SPOCK1及TWIST2基因在惡性腫瘤（如肺癌、腎癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌）中呈高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移相關(guān)，是目前的研究熱點(diǎn)。有研究[51]在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者身上獲取腦轉(zhuǎn)移組織并培養(yǎng)出具有干細(xì)胞性的細(xì)胞，稱為腦轉(zhuǎn)移啟動細(xì)胞（brain metastasis‐initiating cells, BMICs），通過建立異體移植模型，對BMIC模型進(jìn)行體內(nèi)和體外RNA干擾篩選，最終確定了SPOCK1和TWIST2是重要的BMIC調(diào)節(jié)基因，促進(jìn)腫瘤從肺到腦的轉(zhuǎn)移。同時(shí)該研究對比12例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移以及14例無腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的原發(fā)灶組織標(biāo)本進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)SPOCK1和TWIST2的表達(dá)僅在最終發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移的患者的原發(fā)性肺癌標(biāo)本中觀察到（SPOCK1:P<0.01; TWIST2: P<0.000,3），并且也存在于相應(yīng)的患者的腦轉(zhuǎn)移組織中。這項(xiàng)研究提示TWIST2和SPOCK1是調(diào)控肺癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因。

2.1.4 其他基因 目前有研究[2,16,52]顯示某些分子標(biāo)記物如血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A,VEGFA）、KRAS、Ki67、caspase‐3的表達(dá)可作為肺癌腦轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子，對這些因子的進(jìn)一步研究可以更好地指導(dǎo)治療。

2.2 微小RNAs（microRNAs, miRNAs） miRNAs是一類19 nt‐25 nt的非編碼小RNA，具有重要的調(diào)控作用。生物信息學(xué)研究預(yù)測30%的哺乳動物蛋白質(zhì)編碼基因可能受到miRNAs的調(diào)控。近十年，miRNAs在腦轉(zhuǎn)移表型中的作用機(jī)制得到關(guān)注。Arora[53]比較7例腦轉(zhuǎn)移和6例非腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者原發(fā)灶的miRNAs表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)miRNA‐328和miRNA‐330‐3p的表達(dá)能夠區(qū)分腦轉(zhuǎn)移與非腦轉(zhuǎn)移患者，且在另外15例患者中進(jìn)行驗(yàn)證，其中12例驗(yàn)證成功。另一項(xiàng)研究[52]發(fā)現(xiàn)NSCLC患者原發(fā)腫瘤組織和周圍正常肺組織相比，腦轉(zhuǎn)移組的原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶中miRNA‐375均下調(diào)。此外，miRNA‐375在腦轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)低于該患者的原發(fā)灶。Lu等[54]提取147例存活5年的無復(fù)發(fā)NSCLC患者和25例腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者手術(shù)標(biāo)本中的miRNAs進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了10個與腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNAs（hsa‐miR‐450b‐3p、hsa‐miR‐29c*、hsa‐miR‐145*、hsa‐miR‐148a*、hsa‐miR‐1、hsa‐miR‐30d、hsa‐miR‐187、hsa‐miR‐218、hsa‐miR‐708*和hsa‐miR‐375）。Sun等[55]發(fā)現(xiàn)miR‐4270下調(diào)和miR‐423‐3p上調(diào)與肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這些研究均證明miRNAs與腦轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，但樣本量較小，且缺乏完整的機(jī)制研究，進(jìn)一步探尋miRNAs在NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生中的作用是將來研究的重點(diǎn)。

3 NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)測模型

3.1 臨床因素預(yù)測模型 目前關(guān)于NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移預(yù)測模型多為臨床因素相關(guān)預(yù)測模型。Sun等[56]對352例NSCLC患者進(jìn)行分析，多因素Cox回歸分析篩選出腫瘤原發(fā)灶‐淋巴結(jié)‐轉(zhuǎn)移（tumor‐node‐metastasis, TNM）分期、病理類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血清NSE水平這5個影響NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素用于構(gòu)建nomogram模型，一致性指數(shù)（C‐index）為 0.83（95%CI: 0.79‐0.91）。有研究[23]納入I期‐III期NSCLC患者1,218例，中位隨訪時(shí)間為43.6個月，腦轉(zhuǎn)移率為8.5%，首次復(fù)發(fā)部位為腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為7.1%。通過多因素分析最終確立了包括組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、pT分期與pN分期這4種臨床因素的預(yù)測模型，可預(yù)測2年和5年首發(fā)腦轉(zhuǎn)移的概率，該模型具有較好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測效果，2年和5年的曲線下面積（area under curve,AUC）分別為69.3%（95%CI: 62.6%‐76.0%）和69.8%（95%CI:63.6%‐75.9%）。Zhang等[22]回顧性分析了637例I期‐III期的NSCLC患者，根據(jù)多因素分析明確了4個獨(dú)立的危險(xiǎn)因素：NSE、組織學(xué)類型、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目和腫瘤分級，并建立了預(yù)測模型計(jì)算3年及5年的腦轉(zhuǎn)移概率。近年來，研究者將基因檢測納入危險(xiǎn)分型中，一項(xiàng)研究[47]根據(jù)多因素分析明確了EGFR、RET、ALK、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡和病理類型這6個高危因素并繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC），AUC=0.705（P<0.001,SE=0.017, 95%CI: 0.671‐0.739）。Wang等[31]對III‐N2期NSCLC患者進(jìn)行分析，建立了腦轉(zhuǎn)移的高危數(shù)學(xué)模型：logit(P)=8.215‐0.903×縱隔淋巴結(jié)陽性數(shù)‐0.872×手術(shù)性質(zhì)‐0.714×病理類型‐1.893×縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度‐0.948×病理分期‐1.034×術(shù)后化療，P≥0.44為腦轉(zhuǎn)移高危，敏感度為80%，特異度為77%。Zhang等[57]用196例患者進(jìn)行外部人群驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的靈敏度為84.3%，特異度為64.6%，陽性預(yù)測價(jià)值為63.6%，陰性預(yù)測價(jià)值為84.9%，一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.47（P<0.001），證實(shí)該模型具有較好的預(yù)測能力。Li等[58]隨后根據(jù)此數(shù)學(xué)模型篩選出腦轉(zhuǎn)移高?；颊呷虢MIII期PCI隨機(jī)對照研究，結(jié)果表明高危組患者行PCI將5年腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)由49.9%降低至20.3%（HR=0.28, 95%CI: 0.14‐0.57, P<0.001），與既往PCI研究結(jié)論一致；同時(shí)，該研究報(bào)道PCI組的DFS延長7.3個月（28.5個月 vs 21.2個月，HR=0.67，95%CI：0.46‐0.98，P=0.037）。由于研究提前終止，DFS的獲益并未進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為OS的獲益（HR=0.81, 95%CI: 0.56‐1.16, P=0.310）。但該系列研究仍為NSCLC/PCI研究帶來曙光，是目前唯一一個通過篩選腦轉(zhuǎn)移高?；颊呷虢M的III期臨床研究，不但明確了對腦轉(zhuǎn)移高?；颊哌M(jìn)行PCI可推遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而且有望轉(zhuǎn)化為生存獲益，同時(shí)進(jìn)一步證實(shí)了PCI獲益人群篩選的必要性。

3.2 分子生物學(xué)預(yù)測模型 Fu等[59]通過對7例腦轉(zhuǎn)移患者和45例無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肺腺癌標(biāo)本進(jìn)行RNA序列分析，探討了與肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因。通過初步篩選，得到8個差異表達(dá)的基因（CDK1、KPNA2、KIF11、ASPM、CEP55、HJURP、TYMS和TTK）。對272例肺腺癌手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行差異表達(dá)基因的免疫組化檢測，最終建立了由5個基因（TYMS、CDK1、HJURP、CEP55和KIF11）蛋白表達(dá)水平組成的腦轉(zhuǎn)移評分系統(tǒng)（brain metastasis scoring system, BMS）=1.147,9×TYMS+0.566,4×CDK1+0.474,8×HJURP+0.273,1×CEP55+0.225,2×KIF11，BMS的最佳cut‐off值為1.266,4，該評分對腦轉(zhuǎn)移有較高的預(yù)測能力（12個月AUC：0.791，36個月AUC：0.766，60個月AUC：0.812）。BMS對驗(yàn)證數(shù)據(jù)集GSE31210和GSE50081總生存率的驗(yàn)證也顯示出良好的預(yù)測價(jià)值（GSE31210，12個月AUC：0.682，36個月AUC：0.713，60個月AUC：0.762；GSE50081，12個月AUC：0.706，36個月AUC：0.700，60個月AUC：0.724）。該研究為首個根據(jù)基因預(yù)測NSCLC腦轉(zhuǎn)移的模型，且60個月AUC>0.8，有較好的預(yù)測性；另外，研究應(yīng)用兩個驗(yàn)證數(shù)據(jù)集進(jìn)行外部驗(yàn)證，進(jìn)一步評估了模型的準(zhǔn)確性。

3.3 預(yù)測模型研究中存在的問題 所有研究均在內(nèi)部進(jìn)行驗(yàn)證且表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力，提示預(yù)測模型在NSCLC腦轉(zhuǎn)移高危人群篩查中具有應(yīng)用潛能，其中部分研究具有良好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測效果，AUC≥0.8。然而，目前預(yù)測模型仍存在幾個問題：①研究納入人群、模型構(gòu)建方法及納入因素指標(biāo)差別較大，各研究之間的可比性較差；②目前的預(yù)測模型僅有一項(xiàng)研究結(jié)合了臨床因素及常見檢測基因，多數(shù)研究僅為單純臨床因素模型或分子生物預(yù)測模型，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，兩者聯(lián)合是必然趨勢；③所有研究均為單中心回顧性分析，僅有兩項(xiàng)研究在外部人群中進(jìn)行了驗(yàn)證，應(yīng)用推廣可能受到一定限制。各模型中種族單一，對全球范圍內(nèi)高危病例篩選有一定局限。

4 小結(jié)

NSCLC患者具有較高的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，既往研究報(bào)道腫瘤標(biāo)志物、病理類型、原發(fā)腫瘤分期、輔助/新輔助治療是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著分子生物學(xué)檢測的發(fā)展，一些基因、通路和miRNA也相繼被報(bào)道是預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的分子指標(biāo)。通過篩選NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的高危因素建立預(yù)測模型有助于開展個體化的患者隨訪和預(yù)防策略。但目前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型仍存在一定缺陷，隨著人工智能及大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，綜合海量臨床及生物組學(xué)信息的預(yù)測模型必將成為新的研究熱點(diǎn)。