原發(fā)性心內(nèi)膜彈力纖維增生癥病兒65例臨床分析

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，廣西 南寧 530021)

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥(EFE)為嬰幼兒期發(fā)病的常見心肌病，可能與流行性腮腺炎病毒和柯薩奇病毒感染、血流動力學(xué)改變、遺傳因素、母親自身抗體陽性導(dǎo)致的免疫反應(yīng)等有關(guān)[1-3]；其主要病理表現(xiàn)為心內(nèi)膜彈力纖維和膠原纖維反應(yīng)性增生、彌漫性增厚；其中97%涉及左心室收縮功能減低、僵硬度增加，導(dǎo)致射血能力受損，心排出量降低，引起左心室擴(kuò)張與肺動脈壓力增高[4-6]。EFE缺乏特異性的臨床診斷指標(biāo)，易誤診；且目前無特殊治療措施[7]。本研究分析了我院收治的65例確診為EFE病兒的臨床資料，旨在探討EFE的發(fā)病特點(diǎn)及預(yù)后?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2006年1月—2016年12月于我院住院，經(jīng)病史采集及體格、心電圖、胸片、超聲心動圖檢查，部分行心臟CT或心臟MRI檢查明確診斷為EFE的病兒65例。

1.2 研究方法

對病兒的臨床特點(diǎn)、治療方法及其預(yù)后情況進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行病兒生存分析。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共有65例病兒納入本研究，男∶女為1.4∶1；病兒年齡1個月～14歲，其中1～6個月者31例(47.7%)，7～12個月者16例(24.6%)。入院時心力衰竭40例(61.5%)，其中NYHA心功能分級[8]Ⅱ級6例，Ⅲ級2例，Ⅳ級3例；心功能改良Ross評分[9]3～6分21例，7～9分6例，≥10分2例。合并呼吸道感染39例(60.0%)，其中33例為肺炎，伴呼吸衰竭5例。合并營養(yǎng)不良11例(16.9%)，貧血4例(6.1%)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：CK-MB升高21例(32.3%)，肌鈣蛋白I升高31例(47.6%)，肝功能異常9例(13.8%)。治療前X線胸片檢查示心臟擴(kuò)大40例(61.5%)，心胸比(C/T)0.52～0.77。心電圖檢查示左心室肥大32例(49.2%)，ST-T改變25例(38.4%)，異常Q波10例(15.3%)，心律失常15例(23.1%)，其中心動過速(不包括竇性心動過速)6例，室性期前收縮5例，心房顫動2例，房性心動過速和心房撲動各1例。65例病兒進(jìn)行了超聲心動圖檢查，均表現(xiàn)為左心室心內(nèi)膜不規(guī)則增厚，心內(nèi)膜厚度為3.12～5.53 mm，平均厚度為(3.99±0.44)mm；左心室擴(kuò)大45例(69.2%)，左心房擴(kuò)大22例(33.8%)。

2.2 治療效果及隨訪情況

EFE病兒控制感染同時給予腎上腺糖皮質(zhì)激素、正性肌力藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、心肌營養(yǎng)劑及對癥處理等綜合治療；病情改善后帶藥出院長期服用維持，定期門診復(fù)診?？诜幬餅榈馗咝痢娔崴?、螺內(nèi)酯等，病兒病情好轉(zhuǎn)后逐漸減少用量，一直到癥狀消失、心臟大小和心電圖均正常后停用激素。65例病兒接受綜合治療后，52例(80.0%) 病兒臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；7例(10.7%)病兒病情出現(xiàn)了反復(fù)，生活質(zhì)量均較差，生長發(fā)育落后；6例病兒死亡(9.2%)。病兒治療1～3年以后左心室內(nèi)膜厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室短軸縮短率(LVFS)、每搏指數(shù)(SI)、心臟指數(shù)(CI)及C/T均出現(xiàn)不同程度的改善。治療1年后，LVEF較治療前升高、LVDD及C/T較治療前縮小，差異具有顯著意義(t=2.500～10.225，P<0.05)；治療2～5年后左心室內(nèi)膜厚度較治療前減小，LVFS、SI及CI較治療前明顯升高，差異有顯著性(t=2.866～7.425，P<0.05)。見表1。

6例死亡病兒年齡4～60個月，平均年齡26.6個月；首次入院時心功能改良Ross評分均≥7分，4例病兒死于心力衰竭，1例病兒死于肺出血，1例病兒死于心律失常。死亡與非死亡EFE病兒治療前心臟超聲指標(biāo)比較，差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

隨訪6個月～10年，44例完成24個月以上的隨訪，20例失訪。

2.3 生存曲線

從確診EFE并正規(guī)治療開始觀察，以死亡為觀察終點(diǎn)，本研究6例(9.2%)病兒死亡，均為診斷后6個月內(nèi)死亡。死亡病兒生存時間為26～175 d，平均存活時間89 d。Kaplan-Meier生存曲線顯示，EFE病兒的1、5年生存率均為88.8%(圖1)。

表1 EFE病兒治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表1 EFE病兒治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

時間n左心室心內(nèi)膜厚度(d/mm)LVDD(l/mm)LVEF(χ/%)LVFS(χ/%)SI(mL·m2/b)CI(L/(min·m2))C/T治療前653.99±0.4441.5±8.142.8±14.021.7±8.332.6±7.32.9±0.70.66±0.05治療后(年) 1593.38±0.4135.2±2.948.4±5.120.3±5.935.1±8.23.3±0.90.56±0.22 2532.52±0.2936.0±2.351.8±4.325.2±7.137.6±6.13.5±1.10.57±0.01 3442.17±0.3528.5±4.359.4±7.026.3±6.339.3±5.43.9±0.90.53±0.03 5362.39±0.3734.6±3.356.8±7.423.5±7.635.5±8.73.6±0.70.54±0.06

表2 死亡與非死亡EFE病兒治療前心臟超聲指標(biāo)比較(±s)

表2 死亡與非死亡EFE病兒治療前心臟超聲指標(biāo)比較(±s)

分組左心室心內(nèi)膜厚度(d/mm)LVDD(d/mm)LVEF(χ/%)LVFS(χ/%)SI(mL·m2/b)CI(L/(min·m2))死亡組4.5±0.642.6±6.450.8±11.426.3±10.734.2±8.33.1±1.4非死亡組3.8±1.141.2±10.241.7±14.418.9±7.932.1±7.62.9±0.9

圖1EFE病兒的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

本組65例EFE病兒發(fā)病年齡≤1歲者47例(72.3%)，其中1～6個月者為31例(47.7%)，提示EFE病兒發(fā)病年齡多小于1歲，尤其多見于6個月內(nèi)嬰兒，與國內(nèi)相關(guān)研究報道一致[10-12]。正常的心內(nèi)膜隨著膠原纖維和彈力纖維增生，心內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞層與疏松結(jié)締組織層相應(yīng)增厚。心內(nèi)膜彈力纖維增生反應(yīng)最活躍的時期在胎兒期，宮內(nèi)病毒感染、缺氧、母體內(nèi)自身抗體損傷或遺傳突變等均可導(dǎo)致EFE，這也印證了EFE在嬰兒早期發(fā)病為主的特點(diǎn)[13-14]。

本研究顯示，絕大多數(shù)EFE病兒就診時表現(xiàn)為呼吸道癥狀，且已有心力衰竭表現(xiàn)，NYHA心功能分級及改良Ross評分顯示合并心力衰竭病兒共40例(61.5%)，以輕至中度心力衰竭為主。本組25例未合并呼吸道感染及心力衰竭的病兒因消瘦、氣促或面色蒼白等首發(fā)癥狀就診，雖經(jīng)相關(guān)檢查得以明確診斷， 但一定程度上延誤了治療時間。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示部分病兒心肌酶CK-MB與肌鈣蛋白升高，肝功能異常，但均非特異性檢查。因EFE無特異性臨床癥狀及體征，擴(kuò)張型心肌病(DCM)與EFE難以鑒別，誤診率高。美國SEKI等[15]研究報道52例進(jìn)行心臟移植的DCM病人，術(shù)后經(jīng)病理檢查14例為原發(fā)性EFE。

超聲心動圖可顯示EFE典型形態(tài)特征，還可以發(fā)現(xiàn)及確診合并的其他心臟畸形，具有無創(chuàng)性、可重復(fù)性、診斷準(zhǔn)確性高的特點(diǎn)，對EFE病兒的早期診斷和預(yù)后評價有重要價值[16-18]。本組絕大多數(shù)病兒X線檢查發(fā)現(xiàn)心影增大，心電圖示心律失?；騼H有ST-T改變，均系非特異性表現(xiàn)。超聲心動圖檢測示所有病兒心內(nèi)膜不同程度增厚， 大部分病兒左心室增大，左心房正?；蝻@示不同程度增大，明確了EFE診斷。超聲心動圖通過對病兒心臟大小、心內(nèi)膜、瓣膜以及心功能的評估，可對EFE作出準(zhǔn)確的診斷，應(yīng)作為首選檢查手段。心臟磁共振(CMR)有著無創(chuàng)、無電磁輻射、多參數(shù)、多平面及多序列成像等優(yōu)點(diǎn)，可完成對心臟的結(jié)構(gòu)、功能、血流灌注及組織特征的評估，對于EFE的診斷有提高準(zhǔn)確度和鑒別診斷的意義[19-21]。心內(nèi)膜心肌活檢作為一種檢查診斷方法，可為病人提供特異性的病理學(xué)依據(jù)，尤其適用于心內(nèi)膜心肌病變的檢查， 但其創(chuàng)傷性和較高的技術(shù)要求使其臨床應(yīng)用受到一定限制。目前對于EFE，基因突變的研究是尋找EFE發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新治療方法的一個方向[22-23]。

治療EFE常用藥物為糖皮質(zhì)激素、強(qiáng)心劑、利尿劑、擴(kuò)血管藥物及β受體阻滯劑，某些重癥病兒還需加用免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑。焦萌等[24]對53例原發(fā)性EFE病兒的研究證實(shí)，大劑量丙種球蛋白(IVIG)輸注有一定的臨床效果，并可顯著減少環(huán)磷酰胺的使用。扎依旦·艾力[25]研究顯示，EFE病兒存在細(xì)胞及體液免疫功能的紊亂，在給予IVIG治療后大部分可恢復(fù)，心功能有明顯改善，說明EFE病兒存在免疫功能紊亂，而免疫功能紊亂是可逆的?？ňS地洛是第三代β受體阻滯劑，可有效減輕心肌增殖、肥厚、纖維化以及氧自由基生成，同時保護(hù)心肌組織、改善心臟的生物學(xué)特性[26-27]。由于早期條件限制，本組病兒的治療以控制心力衰竭為主，長期給予小劑量洋地黃、腎上腺皮質(zhì)激素、擴(kuò)血管藥及利尿藥物。隨訪1～3年，病兒心臟大小較治療前稍有縮小，左心功能(LVEF、LVFS、SI、CI)較治療前有所好轉(zhuǎn)，治療效果與國內(nèi)研究報道一致[28]。期間心臟大小及功能均明顯改善，但心臟大小的恢復(fù)較心臟收縮功能恢復(fù)慢。本組7例病兒治療效果不佳，5例為未堅持用藥或用藥不規(guī)則而導(dǎo)致病情反復(fù)，還有2例存在反復(fù)肺部感染。本病病程長、療效慢，大部分EFE病兒家長對疾病本身、疾病預(yù)后及護(hù)理措施缺乏了解，不能配合醫(yī)生對病兒進(jìn)行規(guī)律地治療及隨訪，嚴(yán)重影響EFE的療效及預(yù)后。劉慧等[29]研究認(rèn)為，EFE病兒家長在接受健康教育后對疾病的預(yù)后及護(hù)理措施的認(rèn)識程度有所提高，治療的依從性明顯改善，焦慮狀態(tài)明顯降低。因此在堅持長期合理用藥、按時隨訪原則的前提下，應(yīng)加強(qiáng)對病兒家屬的宣傳和教育工作，從而改善病兒的預(yù)后。

既往報道EFE病兒的預(yù)后差，但隨著診療水平的不斷提高，EFE病死率逐步降低。韓燕燕等[10]對41例EFE病兒定期隨訪顯示，68%病兒臨床治愈，17%病兒病情惡化，15%的病兒因未能堅持用藥而死于心力衰竭；焦萌等[30]對75例原發(fā)性EFE病兒隨訪6個月～23年，顯示治愈率為46.4%，好轉(zhuǎn)率為40.6%，死亡率為8.7%。本組65例病兒接受綜合治療后臨床好轉(zhuǎn)52例(80.0%)，7例(10.7%)病兒病情反復(fù)，生活質(zhì)量差，生長發(fā)育落后，6例病兒死亡(9.2%)，結(jié)果與其他研究報道的結(jié)果大致相符。6例病兒于診斷后半年內(nèi)死亡，死亡EFE病兒與非死亡EFE病兒治療前心臟超聲指標(biāo)無明顯差異，提示超聲心動圖各項指標(biāo)并不能完全代表病情嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后。在生存曲線上也可看出前6個月病兒內(nèi)生存率下降明顯，6個月后曲線平坦，提示起病半年內(nèi)是一個關(guān)鍵時期，在此時間段內(nèi)若能阻止病情進(jìn)一步惡化，則遠(yuǎn)期預(yù)后較好。本組EFE病兒的1、5年生存率均為88.8%，提示EFE病兒的遠(yuǎn)期預(yù)后較好。但本組病兒同樣存在失訪率偏高的問題，臨床上尚需進(jìn)一步加強(qiáng)隨訪工作。

綜上所述，EFE常見于嬰幼兒，以心臟增大、心內(nèi)膜增厚為主要特點(diǎn)，易出現(xiàn)呼吸道感染和心力衰竭，可長期給予洋地黃、腎上腺皮質(zhì)激素、擴(kuò)血管藥物等治療。EFE起病后前6個月內(nèi)死亡率高，若能在此階段阻止病情進(jìn)一步惡化，則遠(yuǎn)期預(yù)后較好。