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    二仙湯治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴骨質(zhì)疏松的療效觀察

    2018-11-16 07:20:56楊昌文侯曉強(qiáng)張輝軍
    關(guān)鍵詞:二仙骨細(xì)胞骨密度

    楊昌文,侯曉強(qiáng)△,張輝軍

    (1. 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院,湖北 宜昌 443003; 2. 湖北三峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院,湖北 宜昌 443000)

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種易導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞或殘疾的慢性全身性炎癥疾病[1],其發(fā)病年齡高峰40~60歲,且女性是男性的2~3倍。研究發(fā)現(xiàn)[2],在RA確診1年后患者骨密度(BMD)下降2.5%~5%,其中10%~17%髖關(guān)節(jié)BMD降低。骨質(zhì)疏松(OP)是以低骨量、骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘攸c(diǎn)的全身性疾病,伴有骨脆性增加且易于骨折。RA早期即可出現(xiàn)OP,其被認(rèn)為是繼發(fā)性O(shè)P的主要原因之一,且普遍認(rèn)為RA發(fā)生OP與關(guān)節(jié)炎活動性炎性疾病及活動受限有關(guān)[3],同時亦與長期服用糖皮質(zhì)激素、體質(zhì)量改變等有關(guān)。白細(xì)胞介素-17(IL-17)是輔助性T 細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子,誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等釋放,進(jìn)一步放大炎癥級聯(lián)反應(yīng),從而在RA發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]?;|(zhì)金屬蛋白(MMP)存在于骨基質(zhì)中蛋白酶,可降解多種膠原,并參與骨骼重塑與構(gòu)建并表達(dá)骨吸收活性[5]。本研究針對老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴骨質(zhì)疏松患者給予二仙湯治療,探討其對血清IL-17、MMP-9的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2015年10月至2017年4月收治的114例老年RA伴OP患者,均有明確的風(fēng)濕熱病史和程度不等的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、功能受限及畸形等,且雙下肢X線提示不同程度的骨密度(RMD)下降。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組各57例,其中對照組男性25例,女性32例,年齡60~76歲,平均年齡(68.42±7.28)歲;病程2~6年,平均病程(2.46±0.31)年;體質(zhì)指數(shù)(BMI)24~27 kg/m2,平均體質(zhì)指數(shù)(25.69±3.44)kg/m2,腰-BMD(0.62±0.07)g/cm2。治療組男性27例,女性30例,年齡60~79歲,平均年齡(68.13±7.62)歲,病程3~7年,平均病程(2.63±0.34)年;體質(zhì)指數(shù)(BMI)24~28 kg/m2,平均體質(zhì)指數(shù)(25.76±3.51)kg/m2,腰-BMD(0.61±0.08)g/cm2。2組臨床一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];符合《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中OP診斷標(biāo)準(zhǔn);伴不同程度關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、畸形、功能受限等典型RA癥狀;近1個月接受過關(guān)節(jié)腔皮質(zhì)類激素治療;本院醫(yī)學(xué)倫理會委會批準(zhǔn),并簽署知情同意書。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性O(shè)P,或入選前服用過OP藥物治療;長期服用可能影響骨鈣代謝的藥物;外周血象明顯減低,如白細(xì)胞(WBC)≤3.0×109/L,血小板(PLT)≤8.0×109/L;甲狀腺、甲狀旁腺等影響骨鈣代謝疾??;伴嚴(yán)重心腦血管、肝腎、血液系統(tǒng)疾?。灰缽男圆?,未按本方案治療。

    1.3 干預(yù)方法

    對照組給予甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020644)7.5~10 mg/次,每周1次;柳氮磺吡啶(上海福達(dá)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020840)0.75/次,每日3次;鈣劑1000 mg/d,維生素D20 μg/d。治療組在上述基礎(chǔ)上給予中藥二仙湯加減。二仙湯藥物組成:仙茅根10 g,仙靈脾20 g,巴戟天15 g,山茱萸9 g,熟地30 g,大棗30 g,知母15 g,黃柏10 g,當(dāng)歸6 g,山藥20 g,炙甘草6 g,每日1劑,水煎300 mL早晚溫服,2組連續(xù)治療2個月。

    1.4 觀察指標(biāo)

    細(xì)胞因子:治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml,以3000 r/min離心10 min,分離血清置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測IL-6、IL-17、TNF-α水平,試劑盒購自美國R&D公司;基質(zhì)金屬蛋白:采用ELISA法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白-13(MMP-13)水平,試劑盒購自美國R&D公司;骨代謝指標(biāo):采用美國Biotek Synergy H4酶標(biāo)免疫分析儀檢測血清骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(CTX-Ⅰ),試劑盒購自北京君儒康華生物科技有限公司,各項(xiàng)測定過程嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作;癥狀體征:晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)[8];骨密度(BMD):應(yīng)用國產(chǎn)MEDIX90雙能X線骨密度檢測儀測定腰椎L1~L4、股骨頸、Ward′s三角區(qū)BMD,均取各測定部位的平均值。

    1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

    參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]擬定:顯效:臨床癥狀、體征改善率≥70%,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)顯著改善或接近正常;有效:臨床癥狀、體征改善率≥20%,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有所改善;無效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)??傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2 結(jié)果

    2.1 細(xì)胞因子

    表1顯示,與治療前比較治療1、2個月后2組血清IL-6、IL-17、TNF-α均降低(P<0.05);與同時間對照組比較,治療1、2個月后治療組IL-6、IL-17、TNF-α均較低(P<0.05)。

    表1 2組血清細(xì)胞因子水平比較

    注:與治療前比較:aP<0.05;與同時間對照組比較:bP<0.05

    2.2 基質(zhì)金屬蛋白

    表2顯示,與治療前比較,治療1、2個月后2組血清MMP-2、MMP-9、MMP-13均降低(P<0.05);與同時間對照組比較,治療1、2個月后治療組MMP-2、MMP-9、MMP-13均較低(P<0.05)。

    表2 2組血清基質(zhì)金屬蛋白水平比較

    注:與治療前比較:aP<0.05;與同時間對照組比較:bP<0.05

    2.3 骨代謝指標(biāo)

    表3顯示,與治療前比較,治療1、2個月后2組血清BGP升高(P<0.05),BALP、CTX-Ⅰ均降低(P<0.05);與同時間對照組比較,治療1、2個月后治療組BGP較高(P<0.05),BALP、CTX-Ⅰ均較低(P<0.05)。

    表3 2組血清骨代謝指標(biāo)水平比較

    注:與治療前比較:aP<0.05;與同時間對照組比較:bP<0.05

    2.4 癥狀體征

    表4顯示,與治療前比較,治療1、2個月后2組晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)均降低(P<0.05);與同時間對照組比較,治療1、2個月后治療組晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)均較低(P<0.05)。

    表4 2組癥狀體征比較

    注:與治療前比較:aP<0.05;與同時間對照組比較:bP<0.05

    2.5 骨密度(BMD)

    表5顯示,與治療前比較,治療1個月后2組腰椎L1~L4、股骨頸及Ward′s三角區(qū)BMD無變化,治療2個月后2組腰椎L1~L4、股骨頸及Ward′s三角區(qū)BMD升高(P<0.05);與同時間對照組比較,治療2個月后治療組腰椎L1~L4 BMD較高(P<0.05),其他未見差異(P>0.05)。

    表5 2組各部位BMD變化比較

    注:與治療前比較:aP<0.05;與同時間對照組比較:bP<0.05

    2.6 臨床療效

    表6顯示,治療2個月后,對照組顯效6例,有效40例,無效11例,總有效率80.70%(46/57);治療組顯效13例,有效39例,無效5例,總有效率91.22%(52/57),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    3 討論

    RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹癥”“歷節(jié)風(fēng)”“尪痹”等范疇,其病機(jī)為風(fēng)寒濕阻于經(jīng)絡(luò),氣血凝滯,痰濕瘀阻,搏結(jié)于關(guān)節(jié)[10],遷延不愈,屬本虛標(biāo)實(shí)之證,但血瘀痰阻貫穿整個病變過程。OP則屬于中醫(yī)藥“痹癥”“骨痹”“骨痿”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為OP是以腎虛為主,脾虛為要,血瘀為害,“虛”“瘀”互相影響、互為因果,是OP發(fā)生的主要病機(jī)[11]。方中仙茅根、仙靈脾、巴戟天為君,性溫不燥,有溫腎陽、填精之功;知母、黃柏為佐,性寒入腎,瀉相火堅(jiān)腎陰;熟地益精填髓,山茱萸補(bǔ)益肝腎,共助君藥滋肝腎之力。同時兼以山藥、大棗、當(dāng)歸氣血雙補(bǔ),諸藥合用共奏調(diào)補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨、活血通絡(luò)之功,非常切合RA、OP病機(jī)。許多中藥具有雌激素樣作用,能發(fā)揮抗OP作用,其中實(shí)驗(yàn)報(bào)道仙靈脾[12]可以抗OP。年華[13]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí),二仙湯活性物質(zhì)群中大部分化合物可明顯促進(jìn)骨形成,抑制骨吸收,提高骨密度。BGP可直接反映成骨細(xì)胞活性,尤其是新形成的成骨細(xì)胞活性。BALP則反映骨轉(zhuǎn)換和骨形成的特異性指標(biāo),OP時成骨細(xì)胞活躍,使大量BALP釋放到血液,此時檢測BALP活性可準(zhǔn)確反映骨改變早期狀況。CTX-Ⅰ是Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物,是反映骨吸收速率的特異性指標(biāo)。上述BGP、BALP、CTX-Ⅰ骨代謝指標(biāo)均能反映RA伴OP患者機(jī)體骨代謝情況,而骨代謝指標(biāo)變化先于OP和關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生,故在評估骨轉(zhuǎn)換類型、了解OP進(jìn)展及臨床用藥方面有重要意義。

    表6 2組臨床療效比較[例(%)]

    炎癥因子在RA伴OP發(fā)展中起關(guān)鍵作用,不僅導(dǎo)致RA的發(fā)生,也干擾骨代謝并影響骨丟失。其中IL-6、TNF-α等均對破骨細(xì)胞生成、破骨細(xì)胞功能有調(diào)節(jié)作用[14]。IL-17是近年來發(fā)現(xiàn)的一個強(qiáng)大致炎因子,可誘導(dǎo)活化T細(xì)胞釋放多種炎性因子和趨化因子,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞向炎癥部位聚集和骨質(zhì)的破壞。謝慶云等[15]發(fā)現(xiàn),RA患者血清IL-17濃度明顯升高,活動期體內(nèi)IL-17存在數(shù)量和功能異常。實(shí)驗(yàn)表明,對RA小鼠模型給予IL-17受體拮抗劑可減輕關(guān)節(jié)癥狀[16],亦佐證了IL-17參與RA的發(fā)生發(fā)展。此外,IL-17通過刺激中性粒細(xì)胞蛋白酶、髓過氧化物酶等活性,誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞表達(dá)MMP,使蛋白多糖分子斷裂,刺激關(guān)節(jié)局部破骨細(xì)胞生成,加重骨質(zhì)破壞。MMP是降解細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵內(nèi)肽酶,在RA伴OP發(fā)病過程中的作用成為目前研究熱點(diǎn),這些MMP有MMP-1、MMP-3、MMP-13、MMP-2以及MMP-9。另外,MMP在血管再生過程中起重要作用,而血管再生則是RA的突出特征。MMP-2可降解成骨細(xì)胞分泌的Ⅰ型膠原,使破骨細(xì)胞接觸礦化骨基質(zhì),從而激活破骨細(xì)胞活性,并啟動骨吸收。伴隨破骨細(xì)胞的激活及破骨細(xì)胞吸收能力不斷增強(qiáng),MMP-9表達(dá)也不斷升高。MMP-13是OP患者表達(dá)最明顯的基因之一,其過度表達(dá)會引起骨重建過度激活,促進(jìn)骨吸收,增加骨丟失。另外,MMP-13可促進(jìn)破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化,間接促進(jìn)骨吸收[17]。高表達(dá)MMP-2、9、13可能是RA繼發(fā)OP的重要病因。Taneja[18]發(fā)現(xiàn),IL-17誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨分泌NOS,從而刺激滑膜組織高表達(dá)MMP-2、9、13,同時抑制蛋白聚糖和膠原對基質(zhì)的修復(fù)功能,進(jìn)而破壞軟骨合成。IL-17、MMP-9誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在RA伴OP病理生理中發(fā)揮關(guān)鍵作用,因此以IL-17、MMP-9為靶點(diǎn)抑制RA機(jī)體炎癥反應(yīng),有可能延緩或阻斷OP進(jìn)展并利于預(yù)后。

    本研究發(fā)現(xiàn),二仙湯通過抑制RA伴OP患者機(jī)體IL-6、IL-17等促炎性因子表達(dá),從而下調(diào)MMP-9、MMP-13等表達(dá),進(jìn)而調(diào)控機(jī)體骨代謝,減少骨量丟失,最終促進(jìn)機(jī)體骨密度增加。此外,還能有效改善RA臨床癥狀,提示二仙湯治療RA的同時,可延緩或阻斷OP的發(fā)生。綜上,二仙湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴骨質(zhì)疏松效果確切,值得臨床推廣與使用。

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