肉芽腫性多血管炎并發(fā)大動(dòng)脈病變?cè)\療一例

楊華夏，陳茹萱，陳 洋，馮瑞娥，蔣 穎，張奉春

作者單位:100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (楊華夏、陳茹萱、陳洋、蔣穎、張奉春)，北京協(xié)和醫(yī)院病理科 (馮瑞娥)

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)屬于系統(tǒng)性血管炎分類(lèi)的小血管炎中抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)血管炎中的一種［1］，其病變主要累及小血管，包括毛細(xì)血管、微靜脈、微動(dòng)脈、中/小靜脈、中/小動(dòng)脈等。GPA并發(fā)大動(dòng)脈病變?cè)谂R床上少見(jiàn)，迄今僅有國(guó)外少數(shù)關(guān)于GPA可并發(fā)主動(dòng)脈及其一級(jí)分支受累的個(gè)案報(bào)道，表現(xiàn)為血管周?chē)?、管壁增厚、管腔狹窄、夾層等，血管病變嚴(yán)重者需外科或介入手術(shù)治療。目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)到GPA并發(fā)大動(dòng)脈病變的病例報(bào)道。

1 病例報(bào)告

患者，男，27歲，因胸痛 1年、眼紅 3個(gè)月于2017年2月就診于北京協(xié)和醫(yī)院?；颊?016年1月無(wú)誘因出現(xiàn)胸痛，伴胸悶、乏力感，無(wú)發(fā)熱、盜汗等癥狀，行胸部CT平掃檢查發(fā)現(xiàn)右肺下葉空洞，其內(nèi)未見(jiàn)液平(圖1);升主動(dòng)脈、無(wú)名動(dòng)脈起始部管壁增厚，呈環(huán)形高密度影。主動(dòng)脈CT血管成像顯示升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓前部管壁增厚(圖2)，考慮為主動(dòng)脈夾層，故行升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓置換術(shù)。術(shù)中見(jiàn)主動(dòng)脈外膜水腫，主動(dòng)脈管壁明顯變硬變厚，彈性差。北京協(xié)和醫(yī)院病理科檢查提示病變累及主動(dòng)脈壁及其周?chē)M織，可見(jiàn)較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)小血管炎，散在多核巨細(xì)胞聚集形成肉芽腫，并見(jiàn)壞死及微膿腫形成(圖2)。術(shù)后患者胸痛癥狀緩解。2016年11月患者無(wú)誘因出現(xiàn)左眼球結(jié)膜紅腫、眼癢、異物感、燒灼感及脹痛，伴少許膿血性分泌物，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，治療后癥狀無(wú)明顯改善。2016年12月患者無(wú)誘因發(fā)熱，伴胸痛、咳嗽、咳少量白痰，偶有暗紅色血絲痰，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初步診斷為肺膿腫，先后給予莫西沙星、萬(wàn)古霉素、美羅培南等藥物全身應(yīng)用，癥狀無(wú)改善，為進(jìn)一步診治收入北京協(xié)和醫(yī)院?；颊呒韧?、個(gè)人史及家族史無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。體格檢查:雙上肢血壓135/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率85次/min?；颊唠p眼結(jié)膜充血，鼻旁竇區(qū)無(wú)壓痛，雙耳聽(tīng)力正常。雙側(cè)頸總動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈可聞及收縮期吹風(fēng)樣雜音，主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及收縮期III級(jí)雜音，腎動(dòng)脈、髂動(dòng)脈及股動(dòng)脈未及血管雜音。雙肺未及干濕啰音，腹部檢查未發(fā)現(xiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血、尿、便常規(guī)正常，血肌酐76 μmol/L，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)22 mm/h，超敏 C 反應(yīng)蛋白 7.75 mg/L，ANCA 反應(yīng)陽(yáng)性，C1:20，PR3-ANCA＞200 RU/ml，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)反應(yīng)陰性。主動(dòng)脈CT血管成像可見(jiàn)頭臂干管腔內(nèi)內(nèi)膜片影，疑似小夾層可能;升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓、頭臂干、左側(cè)頸總動(dòng)脈及鎖骨下動(dòng)脈起始段局部管腔周?chē)梢?jiàn)軟組織影，左側(cè)頸總動(dòng)脈起始段管腔狹窄;腹腔干起始段管腔中度狹窄;不能排除右側(cè)腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端小動(dòng)脈瘤;右肺團(tuán)塊狀高密度影伴多發(fā)空洞形成，周?chē)喟l(fā)索條影;右肺小結(jié)節(jié)影;未見(jiàn)胸腔積液及心包積液。鼻旁竇CT及眼眶CT影像未見(jiàn)明顯異常。眼科檢查:左眼角膜病變。診斷:GPA，伴肺臟、眼部和大動(dòng)脈受累。給予糖皮質(zhì)激素沖擊療法，即甲潑尼松龍1 g/d，連續(xù)用藥3 d，序貫大劑量糖皮質(zhì)激素并按規(guī)律減量;環(huán)磷酰胺注射液靜脈滴注(0.2 g，隔天1次)，1個(gè)月后序貫口服。治療1個(gè)月后患者胸痛、眼紅癥狀消失，ESR正常，ANCA反應(yīng)陰性。治療后半年CT影像上肺部團(tuán)塊影消失(圖1)，主動(dòng)脈弓及頭臂干管壁病變好轉(zhuǎn)。

圖1 患者治療前后肺部病變的CT影像學(xué)變化Fig 1 CT imaging change of pulmonary lesions in present pretient before and after treatment

2 討論

GPA是主要累及小血管的系統(tǒng)性血管炎，常并血清學(xué)ANCA反應(yīng)陽(yáng)性，病理學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為肉芽腫、壞死及血管炎。GPA常累及耳鼻喉、呼吸道和腎臟組織，小血管炎并發(fā)大動(dòng)脈受累患者非常少見(jiàn)。本例患者存在肺部影像學(xué)異常，病理檢查提示動(dòng)脈周?chē)庋磕[性炎癥，符合1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)GPA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中第2條［2］，GPA診斷明確，患者血清中PR3-ANCA高滴度升高亦支持GPA的診斷?；颊咧鲃?dòng)脈病變的病理表現(xiàn)為典型的肉芽腫、壞死和微膿腫，為GPA的典型病理表現(xiàn)，因此從一元論的角度出發(fā)，考慮大動(dòng)脈病變?yōu)镚PA原發(fā)病所致。GPA累及大動(dòng)脈的發(fā)病機(jī)制可能與ANCA介導(dǎo)的壞死性肉芽腫性炎癥累及血管壁的滋養(yǎng)血管，進(jìn)而導(dǎo)致血管周?chē)准把苎子嘘P(guān)［3-4］。通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，主動(dòng)脈周?chē)诪镚PA的最常見(jiàn)大動(dòng)脈受累表現(xiàn)［5］。主動(dòng)脈周?chē)椎腃T影像為圍繞于主動(dòng)脈周?chē)能浗M織密度影，炎癥局限于主動(dòng)脈外膜。本病常見(jiàn)的鑒別診斷包括:(1)感染性動(dòng)脈周?chē)灼咸亚蚓?、鏈球菌、假單胞菌、分枝桿菌、梅毒、真菌等病原體感染所致。(2)炎癥性動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈瘤［6］是重度動(dòng)脈粥樣硬化的少見(jiàn)表現(xiàn)，最常累及腹主動(dòng)脈，組織病理學(xué)特點(diǎn)包括主動(dòng)脈外膜重度炎癥，以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主，亦可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞，主動(dòng)脈壁厚度超過(guò)4 mm。(3)慢性特發(fā)性主動(dòng)脈周?chē)祝?］包括炎癥性腹主動(dòng)脈瘤、特發(fā)性腹膜后纖維化(Ormond病)及二者的混合型。(4)自身免疫病合并的主動(dòng)脈周?chē)锥喟l(fā)性大動(dòng)脈炎、肉芽腫性多血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、IgG4相關(guān)疾病等均可出現(xiàn)。本病的其他大血管受累表現(xiàn)還包括管壁增厚、管腔狹窄閉塞和動(dòng)脈瘤形成，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的重視。

圖2 患者主動(dòng)脈病變CT血管成像及組織病理學(xué)表現(xiàn)Fig 2 CT angiographic image and pathologic findings of aorta in this patient A:可見(jiàn)主動(dòng)脈管壁增厚、管腔狹窄(↑);B:組織病理學(xué)顯示小血管炎和小靜脈管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見(jiàn)主動(dòng)脈外膜，周?chē)M織較多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(HE×100);C:多核巨細(xì)胞聚集形成肉芽腫(HE×100);D:中性粒細(xì)胞聚集形成微膿腫(HE×100)

GPA并發(fā)大動(dòng)脈受累需要與多發(fā)性大動(dòng)脈炎(takayasu arteritis，TA)進(jìn)行鑒別。(1)病理特點(diǎn):TA為常見(jiàn)的累及大動(dòng)脈的炎癥性疾病，病理多為肉芽腫性炎癥，常見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，壞死少見(jiàn)。而GPA的病理特點(diǎn)除了肉芽腫性炎癥外，還包括壞死、微膿腫和小血管炎，尤其是合并血管周?chē)讜r(shí)，常伴壞死，典型者可表現(xiàn)為地圖樣壞死，以上特點(diǎn)在TA中少見(jiàn)。(2)血管病變的范圍:顯著的血管周?chē)缀蛫A層是ANCA相關(guān)血管炎并發(fā)大動(dòng)脈受累的最主要表現(xiàn)，表現(xiàn)為血管周?chē)浗M織包塊、動(dòng)脈瘤、夾層和(或)破裂［8-9］。相比而言，TA主要表現(xiàn)為血管狹窄，而不是顯著的血管周?chē)?。TA在病變急性期多引起中膜、內(nèi)膜中膜交界處及外膜的水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，后期多表現(xiàn)為中膜外層和外膜的肉芽腫性炎癥，可引起外膜纖維化。而GPA的病理特點(diǎn)是可以只表現(xiàn)為血管周?chē)?，以血管外膜和血管周?chē)芾蹫橹鳌?3)其他:TA常見(jiàn)動(dòng)脈壁增厚，主要為內(nèi)膜及外膜層增厚，多為環(huán)周性增厚，而GPA引起的動(dòng)脈壁增厚多為偏心性、主要累及血管壁外層［5］。本例患者的主動(dòng)脈病變明確提示有壞死、微膿腫和小血管炎，因此大動(dòng)脈病變應(yīng)為GPA原發(fā)病所致，可能與大動(dòng)脈壁的滋養(yǎng)血管受累有關(guān)。文獻(xiàn)回顧中有血管病理的患者也與上述結(jié)果一致。

GPA大動(dòng)脈受累是罕見(jiàn)且危重的情況，早期識(shí)別此類(lèi)GPA及臨床并發(fā)癥并積極行免疫抑制治療可能使血管病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)，降低患者的致殘及致死風(fēng)險(xiǎn)。