系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)獲得性血友病的臨床特征

朱麗秀，曹曉宇，趙 巖，曾小峰，張奉春，侯 勇

作者單位:352100福建寧德，福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院血液風(fēng)濕科 (朱麗秀);100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (曹曉宇、趙巖、曾小峰、張奉春、侯勇)

獲得性血友病 (acquired hemophilia，AH)指非血友病患者出現(xiàn)自發(fā)凝血因子自身抗體所引起的獲得性出血性疾病，包括較常見(jiàn)的獲得性Ⅷ因子(FⅧ)抗體導(dǎo)致的獲得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)、Von Wi11ebrand(vWF)因子減少的獲得性血管性血友病 (acquired Von Willebrand disease，avWD)以及少見(jiàn)的XII減少癥等。研究表明約半數(shù)的AHA患者病因及病理機(jī)制并未完全闡明［1］，部分患者與惡性腫瘤有關(guān)，占6.4%～18.4%，自身免疫性疾病也是其常見(jiàn)的發(fā)病原因之一，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中AHA的發(fā)生率約占7.9%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus，SLE)占5.7%［2-3］。avWD的病因包括惡性腫瘤、淋巴組織增生性疾病、自身免疫性疾病和甲狀腺功能減退等［4］，且其在SLE中的發(fā)生率為2%［5］。XII因子減少癥可能與抗磷脂綜合征相關(guān)［6］。本研究對(duì)SLE相關(guān)AH患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，討論SLE相關(guān)AH患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療轉(zhuǎn)歸，以探討SLE相關(guān)AH的臨床特點(diǎn)和治療方法，為該疾病的及時(shí)診療和改善預(yù)后提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)2000年1月至2017年8月在北京協(xié)和醫(yī)院確診為SLE并發(fā)AHA患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2 診斷方法

1.2.1 SLE診斷:參照2009年ACR-SLE分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.2.2 AHA的診斷標(biāo)準(zhǔn):確診為AHA的患者均滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn): (1)無(wú)家族出血性疾病史和既往無(wú)出血性疾病史; (2)有出血傾向，孤立性活化部分凝血活酶時(shí)間 (activated partial thromboplastin time，APTT)延長(zhǎng)，1∶l血漿不能完全糾正;(3)參照文獻(xiàn) ［8］的標(biāo)準(zhǔn)，抗因子Ⅷ(FⅧ)抑制物檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性。

1.2.3 avWD的診斷:(1)既往無(wú)家族及個(gè)人出血史，存在引起avWD的原發(fā)性疾病; (2)有出血傾向，如鼻衄、齒齦出血、胃腸道出血、婦女月經(jīng)量多等癥狀;(3)參照文獻(xiàn) ［5］的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有APTT延長(zhǎng)、血小板聚集功能異常、血小板黏附率減低、第Ⅷ因子活性 (FⅧ:C)下降、vWF分子缺陷，如vWF數(shù)量下降或功能障礙、凝血活酶生成不良等。

1.2.4 Ⅻ因子減少癥的診斷:參照文獻(xiàn) ［6］的標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)Ⅻ活性低于正常血漿FXII的活性范圍54%～135%。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床表現(xiàn)

本組7例患者均為女性，年齡為14～44歲，既往均無(wú)出血疾病史或家族出血史。1例患者診斷為XII因子減少癥，4例診斷為AHA，2例診斷為avWD。7例患者中5例首診確診為SLE，2例初診時(shí)考慮結(jié)締組織病，分別經(jīng)過(guò)了12個(gè)月及70個(gè)月的隨訪后確診SLE。5例SLE患者均處于不同程度的活動(dòng)期 (SLEDAI評(píng)分為6～18分)，2例患者在SLE病情穩(wěn)定的情況下發(fā)生出血。AH表現(xiàn):出現(xiàn)球結(jié)膜出血1例，肛門(mén)出血1例，5例患者有不同程度的皮膚瘀斑，其中并發(fā)肩關(guān)節(jié)出血者1例。SLE表現(xiàn):出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛及脫發(fā)者2例;并發(fā)狼瘡腎炎者4例，其中1例腎組織活檢提示為不典型膜性腎病;發(fā)生肺部間質(zhì)病變者2例;出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓者2例，肺動(dòng)脈壓分別為48和76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);并發(fā)肝脾腫大者1例;并發(fā)抗磷脂綜合征者1例;并發(fā)自身免疫性肝病者1例;既往有血栓病史者1例;高度懷疑肺栓塞者1例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

6例患者APTT為52.1～155.9 s，較正常的22.7～31.8 s延長(zhǎng)了1.2～7.0倍;4例患者FⅧ:C為0.1%～1.0%，較正常的50%～150%明顯降低，而Ⅷ因子抑制物滴度升高 ［32～972.8 BU/m1(測(cè)定單位)］(Bethesda法)，其中1例患者FⅧ:C降低的同時(shí)伴有Ⅶ因子、Ⅹ因子活性、Ⅺ因子、Ⅻ因子不同程度減低;2例患者vWF水平為1.6%～2.6%，較正常的50%～160%明顯下降，且伴有不同程度的第Ⅷ因子活性下降 (6.3%～13%);1例患者Ⅻ活性為43.5%，較正常的50%～150%明顯降低。7例患者中，4例患者有不同程度貧血;2例患者抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，1例患者狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體反應(yīng)均呈陽(yáng)性，1例患者出現(xiàn)血小板減少，2例患者凝血酶原時(shí)間 (prothrombin time，PT)輕度延長(zhǎng)。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

7例患者中有1例僅表現(xiàn)為球結(jié)膜出血而無(wú)狼瘡活動(dòng)，給羥氯喹單藥治療，隨訪1年未再出現(xiàn)球結(jié)膜出血。6例患者接受足量糖皮質(zhì)激素全身治療，即相當(dāng)于潑尼松1 mg/(kg·d)聯(lián)合免疫抑制劑 (環(huán)磷酰胺等)治療，其中3例患者采用甲潑尼龍沖擊療法，即1 g/d，連續(xù)靜脈滴注3 d;3例接受人免疫球蛋白靜脈滴注，劑量20 g/d，連續(xù)3～5 d;同時(shí)為了糾正凝血異常，4例患者同時(shí)接受新鮮冰凍血漿療法，2例患者同時(shí)接受洗滌紅細(xì)胞靜脈滴注，2例患者同時(shí)接受Ⅷ因子靜脈滴注，3例患者應(yīng)用活化或非活化的凝血酶原復(fù)合物，1例伴肩關(guān)節(jié)出血患者聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗靜脈滴注，劑量為600 mg，共4次。經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制等治療，3例AHA患者和2例avWD患者出血和APTT延長(zhǎng)癥狀明顯改善，復(fù)查FⅧ:C活性及vWF水平均不同程度升高，1例AHA患者治療后癥狀無(wú)改善。1例患者隨訪過(guò)程中發(fā)生肛門(mén)出血2次。SLE并發(fā)AH的相關(guān)臨床資料見(jiàn)表1。

3 討論

AH是一種以突發(fā)出血為主要特征的罕見(jiàn)疾病，患者既往無(wú)出血病史或家族史，AHA發(fā)病率約1/1 000 000，死亡率高［9］，avWD的年發(fā)病率為0.2～1.0/100 000。在腫瘤、自身免疫性疾病、感染、藥物 (青霉素及其衍生物)、圍產(chǎn)期等情況誘發(fā)下，機(jī)體可產(chǎn)生針對(duì)FⅧ因子等凝血因子自身抗體，從而導(dǎo)致AHA。而avWD的發(fā)病存在多種不同機(jī)制，如vWF因子合成減少、清除加速或蛋白質(zhì)水解增加，引起vWF因子缺乏和 (或)功能障礙［10］。AH患者出血為主要癥狀，可為自發(fā)性，常見(jiàn)出血部位為皮膚、黏膜 (鼻出血、齒齦或尿道出血、子宮黏膜不規(guī)則出血)和肌肉等。與先天性Ⅷ因子缺乏患者不同，AHA患者關(guān)節(jié)腔出血比較少見(jiàn)。AH患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)特點(diǎn)為PT、APTT單項(xiàng)延長(zhǎng)或雙項(xiàng)均延長(zhǎng)，部分患者伴有血栓形成，或出血及血栓并存。本文7例患者均有不同程度出血，以皮膚、鼻出血常見(jiàn)，僅1例伴關(guān)節(jié)腔出血;6例患者有不同程度APTT延長(zhǎng)，4例患者FⅧ:C活性降低及Ⅷ因子抑制物滴度升高，2例患者vWF水平明顯下降，1例患者XII因子減少，既往均無(wú)出血病史，AHA、avWD、Ⅻ減少癥診斷明確。近年文獻(xiàn)報(bào)道SLE并發(fā)AH多是SLE隨訪過(guò)程中因出血而確診，但在本文中有6例患者以出血為首發(fā)表現(xiàn)，其中5例患者首診于非風(fēng)濕科，部分患者是在用血漿、紅細(xì)胞、凝血復(fù)合物、Ⅷ因子等血液制品治療后出血仍未完全控制而進(jìn)一步篩查出血的繼發(fā)性因素時(shí)發(fā)現(xiàn)抗核抗體反應(yīng)陽(yáng)性、補(bǔ)體下降、尿蛋白及多臟器損害等，最終診斷為SLE。此外SLE患者可因血小板異常而表現(xiàn)為皮膚黏膜出血、鼻衄等，且部分患者并發(fā)免疫性貧血，故SLE患者出現(xiàn)上述癥狀往往容易被忽視。因此臨床上對(duì)上述患者應(yīng)考慮到免疫性疾病。結(jié)締組織疾病患者因出血就診時(shí)須常規(guī)篩查凝血功能，以免漏診而失去最佳治療時(shí)機(jī)。有文獻(xiàn)報(bào)道SLE患者無(wú)論是活動(dòng)期還是非活動(dòng)期均可發(fā)生AH［11］，本組5例SLE患者發(fā)生出血時(shí)SLEDAI評(píng)分為6～18，僅2例患者在SLE病情穩(wěn)定情況下發(fā)生出血。

表1 SLE并發(fā)AH的臨床資料Table 1 Clinical data of SLE with AH

SLE患者發(fā)生AH的機(jī)制尚未完全明確，可能與SLE患者可產(chǎn)生FⅧ抗體或vWF因子自身抗體有關(guān)，包括特異性抗體和非特異性抗體。AHA的發(fā)生是在特異性或非特異性自身抗體形成時(shí)與Ⅷ因子形成循環(huán)免疫復(fù)合物，進(jìn)而被攜帶相應(yīng)Fc段受體的細(xì)胞清除所致，這些自身抗體多屬I(mǎi)gG4亞群，結(jié)合于Ⅷ因子的C2、A2或A3區(qū)域［12］。目前認(rèn)為繼發(fā)于SLE的avWD患者的出血是非特異性自身抗體與vWF因子或血漿因子Ⅷ:vWF因子復(fù)合物結(jié)合形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而與Fc受體相結(jié)合，這種復(fù)合物很快被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，從而造成血漿vWF因子數(shù)量和質(zhì)量的下降所致。此外，在自身抗體存在的條件下，vWF因子高分子多聚體的形成障礙可能也與avWD的發(fā)生有關(guān)［5］。Dicke等［13］報(bào)道1例71歲SLE并發(fā) AHA和 avWD的患者，Michiels等［14］認(rèn)為血液循環(huán)中FⅧ因子的減少是由于其載體蛋白vWF的缺失所致，這也就可以解釋本文中2例avWD均有不同程度FⅧ因子活性降低，但其FⅧ因子活性程度高于AHA患者，2例AHA患者檢測(cè)vWF因子均正常的現(xiàn)象。從發(fā)病機(jī)制看AHA和avWD均在特異性抗體和非特異性抗體形成時(shí)與Ⅷ因子或vWF因子形成循環(huán)免疫復(fù)合物，進(jìn)而影響凝血因子功能而發(fā)生出血，但為何SLE患者有些出現(xiàn)AHA而有些出現(xiàn)avWD呢，推測(cè)可能是抗體與凝血因子相結(jié)合結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

AH治療主要包括替代治療和清除抗體［15］，前者主要是迅速控制嚴(yán)重的出血，包括靜脈滴注FⅧ、補(bǔ)充富含F(xiàn)Ⅷ和vWF的血制品如首選新鮮冰凍血漿的冷沉淀物，其次可補(bǔ)充大量新鮮血漿，當(dāng)患者Ⅷ因子抗體＞5 BU/ml時(shí)不推薦應(yīng)用提取的Ⅷ因子［8］，且因子Ⅷ制品價(jià)格昂貴，半衰期短，在臨床上不宜常規(guī)使用，這時(shí)可輸注激活凝血酶原復(fù)合物。此外血速凝口服或靜脈滴注，牙齦出血局部凝血酶含漱，同時(shí)應(yīng)盡量避免使用抗血小板藥物(阿司匹林)、抗凝藥物 (華法令、肝素)、非甾體抗炎藥等可影響血小板功能以及凝血功能的藥物。對(duì)于avWD可以試用1-脫氨基-8-右旋精氨酸加壓素促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF因子。本組患者中4例靜脈滴注血液制品，其中3例同時(shí)靜脈滴注凝血酶，3例靜脈滴注血漿，2例靜脈滴注Ⅷ因子，而其他3例患者未接受血液制品靜脈滴注。治療的患者中2例有效，1例患者皮膚出血得到控制但仍有關(guān)節(jié)出血，1例患者在隨訪過(guò)程中仍有反復(fù)肛門(mén)出血。XII因子缺乏的患者因全身出血不明顯僅出現(xiàn)球結(jié)膜出血，且SLE活動(dòng)不明顯，故僅進(jìn)行局部處理，之后用羥氯喹單藥治療，隨訪1年未再出現(xiàn)球結(jié)膜出血。

SLE相關(guān)AH患者清除抗體治療的療效往往與原發(fā)病是否得到積極的控制有關(guān)，常用治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、人免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法。糖皮質(zhì)激素是該類(lèi)患者治療的基礎(chǔ)，首選潑尼松，用量為1 mg/(kg·d)，必要時(shí)予甲潑尼龍沖擊治療，以后根據(jù)情況逐漸減量，臨床上單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的療效較差，需聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等。目前潑尼松 ［1 mg/(kg·d)］聯(lián)合環(huán)磷酰胺 ［(1～2 mg/(kg·d)］為常用的治療方法［16］。有報(bào)道單用潑尼松的治療有效率為30%左右，而聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺后有效率可達(dá)60%～100%［17］。本組6例患者給予足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中甲潑尼龍沖擊治療3例，劑量為1 g/d，連續(xù)3～5 d，患者的出血癥狀均不同程度減輕，有效率為66%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。

目前人免疫球蛋白在SLE并發(fā)AHA和avWD的治療中應(yīng)用比較廣泛，對(duì)于前者其作用機(jī)制是人免疫球蛋白抗獨(dú)特型抗體與FⅧ抗體獨(dú)特型決定區(qū)域相互反應(yīng)抑制其活性及抑制抗體的生成，對(duì)于后者人免疫球蛋白與在封閉的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中的Fc受體相結(jié)合，血漿中vWF因子活性恢復(fù)到足夠的水平［18-19］。本文3例患者在接受足量糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合人免疫球蛋白治療，2例出血得到控制，1例患者應(yīng)用后皮膚出血有減輕，但仍有關(guān)節(jié)腔出血。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與B細(xì)胞CD20抗原靶向結(jié)合，減少FⅧ抗體產(chǎn)生，因此也越來(lái)越多地用于多種自身免疫性疾病的治療［20］。目前對(duì)于利妥昔單抗治療AHA的有效性以及療效的持續(xù)性仍存在一定的爭(zhēng)議，國(guó)際上的相關(guān)診療指南推薦在單用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺一線治療AHA失敗時(shí)，利妥昔單抗應(yīng)作為二線治療藥物［21］。本組1例AHA患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白沖擊療法、環(huán)磷酰胺等治療下仍有關(guān)節(jié)腔出血，給予利妥昔單抗治療后關(guān)節(jié)腔出血得到控制。利妥昔單抗對(duì)SLE原發(fā)病控制和改善AH出血的雙重作用有可能為難治性SLE相關(guān)AH的治療提供幫助。

總之，SLE出現(xiàn)出血癥狀時(shí)應(yīng)高度警惕并發(fā)AH，以免引起誤診或漏診而失去最佳治療時(shí)機(jī)。對(duì)于SLE并發(fā)AH的治療目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑應(yīng)用仍然是主要的治療手段。Ⅷ因子制品、人免疫球蛋白在控制危及生命的出血方面有幫助，而血漿置換或免疫吸附法在SLE并發(fā)AH治療中的作用尚需進(jìn)一步觀察，積極控制原發(fā)病的AH患者預(yù)后大多良好。