《2017年EULAR/ACR 關(guān)于成人和幼年性炎性肌病及其主要亞型的分類標(biāo)準(zhǔn)》制定與解讀

吳嬋媛，王 遷

作者單位:100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

炎性肌病(inflammatory myopathy，IM)是一組以肌無(wú)力和肌肉炎癥為主要表現(xiàn)的異質(zhì)性自身免疫性疾病，成人及兒童均可發(fā)病，最常見(jiàn)的亞型為多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)和包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)等，兒童可表現(xiàn)為幼年型皮肌炎(juvenile dermatomyositis，JDM)。

1975年Bohn等［1-2］發(fā)表了IM的分類標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)了炎性肌病診斷和分型的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程，該標(biāo)準(zhǔn)反映了炎性肌病最典型的疾病特征，在臨床實(shí)踐中具有簡(jiǎn)便、易操作的優(yōu)點(diǎn)。然而，隨著對(duì)IM研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)該標(biāo)準(zhǔn)存在很多局限性。例如，該標(biāo)準(zhǔn)難以準(zhǔn)確鑒別PM與IBM，同時(shí)還存在炎癥病理特征的肌營(yíng)養(yǎng)不良及其他非炎癥性肌病。此外，該標(biāo)準(zhǔn)中的各條目沒(méi)有明確的定義，缺乏臨床可操作性。此后多種IM的診斷標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)公布，但多來(lái)自于肌炎領(lǐng)域?qū)＜业呐R床經(jīng)驗(yàn)，沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的科學(xué)驗(yàn)證。近年來(lái)多種肌炎特異性抗體(myositis specific antibody，MSA)及不同IM臨床表型特征的相關(guān)研究取得了較大進(jìn)展，為IM的進(jìn)一步精確分型提供了證據(jù)。同時(shí)，隨著風(fēng)濕病治療學(xué)研究的快速進(jìn)展，亟待制訂一整套準(zhǔn)確的IM的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，以探討和評(píng)估IM治療新藥的療效。

基于上述需求，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumtism，EULAR)和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)聯(lián)合制定了新的成人IM和幼年IM分類標(biāo)準(zhǔn)，希望通過(guò)對(duì)最基本和最易獲得的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征進(jìn)行規(guī)范和定義，提高IM診斷的敏感性和特異性，并有助于IM的主要臨床亞型的區(qū)分。該標(biāo)準(zhǔn)于2017年底在Arthritis＆ Rheumatology［3］及 Annals of the Rheumatic Diseases雜志上同時(shí)發(fā)表。

1 2017年EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的制定方法

國(guó)際肌炎分類標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目(International Myositis Classification Criteria Project，IMCCP)于 2004 年立項(xiàng)，由包括研究及診療成人和兒童風(fēng)濕病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、皮膚病學(xué)、流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科的國(guó)際專家成立指導(dǎo)委員會(huì)和大型特發(fā)性炎性肌炎(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)專家工作組。在IM新標(biāo)準(zhǔn)的制定過(guò)程中，盡可能地遵循當(dāng)時(shí)及其后EULAR和ACR頒布的關(guān)于制定分類標(biāo)準(zhǔn)的建議。

新標(biāo)準(zhǔn)的制定過(guò)程中運(yùn)用“命名群組技術(shù)”對(duì)研究和驗(yàn)證的試驗(yàn)方法進(jìn)行設(shè)計(jì)，從現(xiàn)有的肌炎分類標(biāo)準(zhǔn)和其他肌炎特征中篩選出用于組合和定義的備選標(biāo)準(zhǔn)。肌炎專家將各自選取的條目輸入國(guó)際肌炎評(píng)估和臨床研究組(International Myositis Assessment and Clinical Study，IMACS)網(wǎng)絡(luò)，并征集對(duì)條目的評(píng)價(jià)意見(jiàn)。指導(dǎo)委員會(huì)根據(jù)IMACS工作網(wǎng)的各項(xiàng)評(píng)論和建議修訂條目變量的清單，并選出93個(gè)變量進(jìn)行病例對(duì)照研究，提取數(shù)據(jù)資料并錄入網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)。病例組及對(duì)照組的納入標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)診斷時(shí)間早于研究入組前6個(gè)月;(2)以經(jīng)治醫(yī)生的診斷作為分析的金標(biāo)準(zhǔn)，確診為IIM者入組病例組，而以IIM為首要鑒別診斷但確定為非IIM者納入對(duì)照組;(3)優(yōu)先處理最新的、數(shù)據(jù)最完整的患者資料。每個(gè)中心收集的IIM病例和對(duì)照病例數(shù)均不超過(guò)40例。

采用Fisher精確概率法檢驗(yàn)每個(gè)變量與最終診斷結(jié)果(IIM或非IIM)的關(guān)聯(lián)性，即該變量的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR值)，同時(shí)用3種分類模型進(jìn)行評(píng)估:(1)條目匯總模型;(2)概率積分模型;(3)決策樹(shù)模型，最終將概率積分模型用于標(biāo)準(zhǔn)的制定。由于在診斷JDM時(shí)很少應(yīng)用肌組織活檢法，故同時(shí)建立了不包含肌組織活檢變量的第二種模型。進(jìn)一步篩選出能將IIM病例與其他疾病進(jìn)行區(qū)分的16個(gè)最佳變量，根據(jù)每個(gè)變量在對(duì)IIM與非IIM進(jìn)行區(qū)分時(shí)的影響大小分配權(quán)重分，計(jì)算各變量積分的和，通過(guò)下列公式轉(zhuǎn)化成IIM的概率:

有肌組織活檢的IIM概率=1/［1+指數(shù)(5.33－分?jǐn)?shù))］

無(wú)肌組織活檢的IIM概率=1/［1+指數(shù)(6.49－分?jǐn)?shù))］

指導(dǎo)委員會(huì)根據(jù)可疑、可能和肯定的IIM結(jié)果分別得出相應(yīng)的診斷分類積分截點(diǎn)，以盡量兼顧診斷的敏感性和特異性。為了使新標(biāo)準(zhǔn)更便于使用，指導(dǎo)委員會(huì)還研發(fā)了計(jì)算積分的網(wǎng)絡(luò)計(jì)算器，并根據(jù)新的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)決策樹(shù)模型完成IIM亞型的分類。研究者將新分類標(biāo)準(zhǔn)與既往標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了比較，對(duì)其診斷效能進(jìn)行評(píng)估并進(jìn)行了內(nèi)部交叉驗(yàn)證，在兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中驗(yàn)證了IIM及其亞型對(duì)新的診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性。

2 制定2017年EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)研究的主要結(jié)果

2.1 研究人群的信息

研究收集了2008－2011年全球47個(gè)中心的976例 IIM患者的臨床資料，其中成人患者占74.5%，兒童患者占25.5%，包括JDM(n=248)、PM(n=245)、DM(n=239)、IBM(n=176)、無(wú)肌病皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)(n=44)、輕肌病DM(n=12)、免疫介導(dǎo)壞死性肌炎(immunemediated necrotic myositis，IMNM)(n=11)和幼年型PM(n=1)。對(duì)照組納入的患者中624例可能誤診為IIM，其中成人占81.6%，兒童占18.4%，包括系統(tǒng)性炎性疾病(36.5%)、肌營(yíng)養(yǎng)不良(16.0%)、藥物或毒物相關(guān)肌病(7.9%)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病/神經(jīng)病(7.7%)、代謝性肌病(6.9%)、肌痛(4.5%)、皮膚病(3.7%)、內(nèi)分泌肌病(3.7%)、感染性肌病(4.5%)、線粒體肌病(2.4%)、神經(jīng)肌肉疾病(2.6%)、其他肌病(1.9%)、免疫介導(dǎo)皮膚病變(0.5%)及其他(1.3%)。

2.2 分類標(biāo)準(zhǔn)的建立

基于診斷效能最大化和兼顧敏感度和特異性之間的最佳平衡原則，IMCCP提出患者的積分概率至少＞55%(積分≥5.5，或行活檢患者≥6.7)時(shí)可以考慮IIM診斷，其中積分概率≥90%者為“肯定的IIM”，有肌組織活檢患者相應(yīng)總積分為≥8.7，無(wú)肌組織活檢患者相應(yīng)總積分為≥7.5;積分概率為≥55%～90%者為“可能的IIM”;積分概率為≥50%～＜55%者為“可疑的IIM”(表1)。

根據(jù)兒科和皮膚科專家的建議，具有特征性皮疹的DM或JDM分類標(biāo)準(zhǔn)可采用無(wú)肌組織活檢的分類標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)MCCP專家一致同意對(duì)于沒(méi)有特征性皮疹的患者確診時(shí)仍需進(jìn)行肌組織活檢。專家認(rèn)為，這兩套標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于成人IIM和JDM，同時(shí)建議須對(duì)可能導(dǎo)致患者癥狀的其他疾病進(jìn)行鑒別。分類條目的定義見(jiàn)表2。

2.3 IIM亞型的區(qū)分

根據(jù)EULAR/ACR分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為IIM(IIM積分概率≥55%)的患者可進(jìn)一步應(yīng)用分類樹(shù)對(duì)其臨床亞型進(jìn)行鑒定。首先以發(fā)病年齡(≥18歲)對(duì)成人和幼年型IIM進(jìn)行區(qū)分，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)和肌組織活檢特征將成人IIM分類為PM、IBM、ADM或DM。根據(jù)現(xiàn)有資料，具有皮疹的幼年患者分類為JDM。由于樣本量小，幼年P(guān)M、IMNM和輕肌病型DM這3種亞型不能進(jìn)一步區(qū)分(圖1)。

表1 IIM分類診斷概率截點(diǎn)及相應(yīng)積分

3 對(duì)2017年EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)

2017年EULAR/ACR關(guān)于IIM及其亞型的分類標(biāo)準(zhǔn)具有新的優(yōu)點(diǎn):制定此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的資料來(lái)源于多個(gè)中心匯總的不同種族的兒童和成人的臨床資料，與既往大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)相比，新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)IIM診斷更具敏感性和特異性，其在IIM的分類方面更為精確，并可以用于診斷與其他免疫病變相重合的IIM患者。新標(biāo)準(zhǔn)主要納入了更容易收集的、明確的臨床和實(shí)驗(yàn)室變量，而且每一個(gè)變量都有明確的定義，避免了歸類上的混淆因素;新標(biāo)準(zhǔn)的性能在內(nèi)部驗(yàn)證和隊(duì)列研究中均得到證實(shí)，更重要的是新標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了最多亞型的IIM，可用于成人和兒童相關(guān)疾病的研究和臨床試驗(yàn) (表3)。

圖1 IIM亞型分類診斷決策樹(shù)

表3 EULAR/ACR關(guān)于IIM分類標(biāo)準(zhǔn)與已知的IIM分類標(biāo)準(zhǔn)比較

新的EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)提供了一個(gè)積分對(duì)應(yīng)IIM的診斷概率，在未來(lái)開(kāi)展IIM研究的實(shí)施過(guò)程中具有很大的靈活性。研究者可針對(duì)不同的研究類型選擇不同的入組標(biāo)準(zhǔn)。例如，在需要較高特異性的臨床試驗(yàn)中可以選擇IIM概率高的入組標(biāo)準(zhǔn)，而在需要增高入組的敏感性的流行病學(xué)研究中，可調(diào)低入組的IIM的概率。新標(biāo)準(zhǔn)的可操作性也很高，對(duì)于存在典型皮疹的DM患者可直接用無(wú)肌組織活檢標(biāo)準(zhǔn)。在JDM中，97%的患者可以通過(guò)無(wú)肌組織活檢的新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行正確分類。新標(biāo)準(zhǔn)在需測(cè)定的變量數(shù)量方面也很靈活，如果獲得足夠的概率，并不需要完成所有項(xiàng)目的評(píng)估。DM的皮疹類型在診斷中占有很高的權(quán)重，但在沒(méi)有肌肉癥狀的病例中建議行皮膚組織活檢。

當(dāng)然，2017年EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)也有一定的局限性。首先，入組患者必須為確定診斷6個(gè)月以上者，這限制了對(duì)新發(fā)病患者的研究。其次，雖然該標(biāo)準(zhǔn)是第一個(gè)經(jīng)過(guò)外部隊(duì)列研究的驗(yàn)證和敏感性檢測(cè)的肌炎標(biāo)準(zhǔn)，但大部分患者仍是高加索人種，研究中雖然包含了298位亞裔患者，但仍不能排除不同種族患者中存在的表現(xiàn)不同，所以新標(biāo)準(zhǔn)仍需要在亞裔人群或非洲人群中加以驗(yàn)證。另外，由于臨床數(shù)據(jù)的部分缺失，新分類標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證的證據(jù)仍不夠充分，還須實(shí)施更多的隊(duì)列研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)抗合成酶抗體譜 (包括抗Jo-1、抗PL-7和抗PL-12等抗體)、抗Mi-2抗體、抗信號(hào)識(shí)別顆粒 (signal recognition particle，SRP)抗體、抗三羥基三甲基輔酶A還原酶 (hydroxy-3-methyl-glutaryl-coa reductase，HMGCR)抗體、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene5，MDA5)抗體、抗核基質(zhì)蛋白2(nuclear matrix protein 2，NXP2)抗體和抗轉(zhuǎn)錄中介因子 1γ (transcriptionalintermediary factors，TIF1γ)抗體，與不同臨床亞型的IIM或臨床特征均有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，在早期診斷IIM、提示臟器受累和判斷預(yù)后方面具有極為重要的意義。然而，由于記錄的有MSA結(jié)果的病例數(shù)較少，新的分類標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有納入新認(rèn)識(shí)的肌炎特異性抗體譜 (MSAs)，只將抗Jo-1抗體檢測(cè)量 (n=1062)納入到分類標(biāo)準(zhǔn)中。此外，由于僅有80%的患者和對(duì)照組的肌組織活檢資料，且具有肌組織MRI和肌電圖結(jié)果的患者分別僅占38%和29%，故新標(biāo)準(zhǔn)也沒(méi)有納入肌電圖和MRI等評(píng)估結(jié)果，反映出這些檢查在IIM的臨床診斷中仍很少用，不過(guò)MRI和肌電圖檢查仍然是診斷IIM的重要手段和指標(biāo)。

由于IIM較為罕見(jiàn)，全球范圍內(nèi)花費(fèi)了10年時(shí)間才收集了相對(duì)充足的病例，但仍有3個(gè)亞型沒(méi)有納入足夠研究的病例數(shù)。由于IMNM型僅有幾例病例，故無(wú)法用決策樹(shù)從PM中區(qū)分出來(lái)。另一個(gè)病例數(shù)極少的類型是幼年型PM，很難通過(guò)大的數(shù)據(jù)與JDM區(qū)分。然而，IMCCP中的兒科風(fēng)濕病醫(yī)生和專家建議將成人IIM亞型分類推廣到幼年P(guān)M中。

需要再次強(qiáng)調(diào)的是，新標(biāo)準(zhǔn)的制定主要用于研究和臨床試驗(yàn)的分類標(biāo)準(zhǔn)，雖然對(duì)于臨床應(yīng)用有借鑒價(jià)值，但不能完全作為IIM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。需要進(jìn)一步在新的研究對(duì)象中調(diào)整出針對(duì)可能的和確診的肌炎的積分概率截點(diǎn)。

4 2017年EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)在臨床實(shí)踐和研究中應(yīng)用的建議

4.1 對(duì)于的JDM或DM患者可以用無(wú)肌組織活檢的EULAR/ACR分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行精確分類

沒(méi)有典型皮疹 (如向陽(yáng)疹、Gottron疹、或/和Gottron征)表現(xiàn)的患者容易與非IIM(如肌營(yíng)養(yǎng)不良)相混淆，強(qiáng)調(diào)進(jìn)行肌組織活檢，并行免疫組織化學(xué)檢測(cè)。沒(méi)有肌肉受累的DM患者，建議進(jìn)行皮膚組織活檢。

4.2 EULAR/ACR分類標(biāo)準(zhǔn)中提供的積分和與其對(duì)應(yīng)IIM患病概率

EULAR/ACR分類標(biāo)準(zhǔn)中提供了不同類型IIM可能患病的積分及概率，每一個(gè)概率對(duì)應(yīng)特定的敏感性和特異性。在無(wú)肌組織活檢的患者中其積分為55%～60%(總積分為 ≥5.5～≤5.7)，有肌組織活檢者標(biāo)準(zhǔn)的積分概率為55%～75%(總積分≥6.7～≤7.6)，可在敏感度和特異性之間取得最佳平衡。這些病例被分類為“可能IIM”。所以，患者被分類為IIM的建議截點(diǎn)概率為≥55%。

4.3 “明確的IIM”的概率

“明確的IIM”診斷其概率應(yīng)≥90%，相應(yīng)的總積分在無(wú)肌組織活檢患者中為≥7.5，在肌組織活檢患者中為≥8.7。建議需要高特異性的臨床藥物試驗(yàn)研究中應(yīng)用這個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)。

4.4 “可疑IIM”的概率

“可疑IIM”患者的概率范圍為≥50%～＜55%，其對(duì)應(yīng)的最低積分在無(wú)肌組織活檢者中為5.3，有肌組織活檢者中為6.5。此類患者應(yīng)盡可能完善IIM的鑒別診斷條目，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和評(píng)估后續(xù)治療反應(yīng)，以免誤診。

4.5 其他要求

為了保證數(shù)據(jù)的清晰和透明，在臨床試驗(yàn)研究中所用的分類術(shù)語(yǔ) (可疑、可能或明確的)及其對(duì)應(yīng)的概率和積分均要進(jìn)行說(shuō)明。

5 結(jié)語(yǔ)

IIM及其主要亞型的新分類標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)制定，這些有數(shù)據(jù)支持的標(biāo)準(zhǔn)具有良好的可行性、高靈敏度和特異性，并已在隊(duì)列研究中得到部分驗(yàn)證，其在不同亞型IIM的區(qū)分和鑒別方面優(yōu)于以前的標(biāo)準(zhǔn)。今后對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的修訂仍是重要任務(wù)，期待能夠繼續(xù)收集到更多的新近發(fā)現(xiàn)的肌炎特異性抗體檢測(cè)、影像學(xué)和其他試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并能夠涵蓋到更多的IMM亞型，如IMNM、ADM、輕肌病DM、和非JDM的幼年型肌炎。