脂肪因子omentin-1與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性

劉聰，李麗瑋，韓研，董麗霞，殷秀榮

(河北省秦皇島市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，秦皇島 066000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見(jiàn)的生殖功能障礙及婦科內(nèi)分泌紊亂疾病[1]，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖等，且患子宮內(nèi)膜癌、妊娠期糖尿病、高脂血癥、脂肪肝等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高[2]。約有5%～10%的育齡期女性受PCOS影響，并且在不孕患者中PCOS患者占比達(dá)15%～20%[3]。高雄激素血癥和胰島素抵抗是PCOS的主要病理生理基礎(chǔ)[4]，因此PCOS患者除性激素紊亂外，大部分患者還存在糖脂代謝紊亂。

近年來(lái)，內(nèi)臟脂肪組織做為人體最大的內(nèi)分泌器官，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的功能已被廣泛認(rèn)可，脂肪因子與IR的關(guān)聯(lián)性也日益受到重視[5]。omentin-1是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，能促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)及胰島素受體后信號(hào)通路的Akt磷酸化[6]。本研究通過(guò)分析PCOS的血清的omentin-1水平、性激素、糖脂代謝指標(biāo)等，從整體水平上探討血清omentin-1與PCOS患者糖脂代謝的相關(guān)性，了解其在PCOS發(fā)生、發(fā)展中的作用，為PCOS的早期診治提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2016年3月至2017年12月在秦皇島市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科就診的PCOS患者120例，年齡20～35歲。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)鹿特丹工作組修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：以下3項(xiàng)中存在2項(xiàng)即可診斷PCOS：(1)稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；(2)高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡等)；(3)超聲檢查在月經(jīng)周期或黃體酮撤退后出血的3～5 d進(jìn)行，顯示雙側(cè)卵巢均有≥12個(gè)且直徑2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和(或)卵巢體積增大(每側(cè)>10 ml)。此外，診斷時(shí)還需要排除高雄激素血癥的其他原因(如高泌乳素血癥和甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤等)。另外選取同時(shí)期在我院體檢中心月經(jīng)周期正常的健康體檢者或單純輸卵管因素不孕女性128例為對(duì)照組，年齡20～35歲。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組的所有研究對(duì)象均被詳細(xì)告知本研究的目的、意義、具體實(shí)施方法并簽署知情同意書(shū)。

所有研究對(duì)象均無(wú)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病；近1個(gè)月無(wú)服用激素類(lèi)藥物史。

入選的兩組研究對(duì)象再分別按照WHO肥胖分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分為兩個(gè)亞組：BMI≥25 kg/m2為超重/肥胖組，BMI 18.5～24.9 kg/m2為正常體重組，即PCOS-超重/肥胖組、PCOS-正常體重組、NC-超重/肥胖組、NC-正常體重組。

二、研究方法

1.基本資料收集：由專(zhuān)人負(fù)責(zé)測(cè)量并記錄所有研究對(duì)象的身高(cm)、體重(kg)、腰圍(腋中線肋骨下緣與髂嵴連線中點(diǎn)水平周徑，cm)、臀圍(臀部最大周徑，cm)、血壓(mmHg)。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)、腰臀比(WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

2.樣本采集：要求研究對(duì)象禁食12 h，于月經(jīng)第2～4天(閉經(jīng)者行盆腔超聲或陰超檢查無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí))晨抽取肘正中靜脈血，離心后留取血清，置于-80℃冰箱備用。

3.血清指標(biāo)檢測(cè)：用CI8200全自動(dòng)生化分析儀(雅培，美國(guó))檢測(cè)甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及空腹血糖(FBG)；放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS)；免疫發(fā)光法測(cè)定雌二醇(E2)、孕酮(P)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、睪酮(T)。

4.脂肪因子omentin-1水平測(cè)定：用酶聯(lián)免疫吸附法在中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，試劑盒由武漢華美生物科技有限公司提供，使用Multiskan MS酶標(biāo)儀(Thermo，美國(guó))進(jìn)行檢測(cè)。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG×FIns/22.5。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、PCOS組患者與對(duì)照組的一般臨床資料比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，PCOS組患者與對(duì)照組在年齡、身高、血壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PCOS組的體重、BMI、腰圍、WHR均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

二、兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，PCOS組患者的TC、TG、FINS、HOMA-IR均高于對(duì)照組，血清omentin-1水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而LDL、HDL、FBG差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

三、 PCOS組與對(duì)照組的性激素水平比較

PCOS組的E2、P、FSH、PRL水平與對(duì)照組比較，無(wú)顯著性差異(P>0.05)；PCOS組的LH、T均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表1 PCOS組與對(duì)照組的一般臨床資料比較(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。WHR：腰臀比

表2 PCOS組與對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。TC：膽固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；FBG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)

表3 PCOS組與對(duì)照組的性激素水平比較(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。PRL：泌乳素；T：睪酮

四、各亞組血清omentin-1比較

按照BMI≥25 kg/m2為超重/肥胖，BMI 18.5-24.9 kg/m2為正常體重來(lái)分組，PCOS組和對(duì)照組分別再分為2個(gè)亞組，4個(gè)亞組中PCOS-超重/肥胖組血清omentin-1水平最低，PCOS-超重/肥胖組與PCOS-正常體重組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PCOS-超重/肥胖組和PCOS-正常體重組均高于與NC-超重/肥胖組和NC-正常體重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(表4)。

表4 血清omentin-1在各亞組中的比較(-±s)

注：與NC-正常體重組比較，*P<0.05；與NC-超重/肥胖組比較，#P<0.05

五、血清omentin-1與機(jī)體各參數(shù)的相關(guān)性分析及多元逐步回歸分析

Pearson相關(guān)分析顯示，血清omentin-1與腰圍、WHR、體重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LH呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.356、-0.148、-0.375、-0.361、-0.304、-0.267、-0.190、-0.284、-0.322)。

討 論

研究表明，PCOS可能是一種復(fù)雜的多基因障礙疾病，具有強(qiáng)烈的表觀遺傳性，同時(shí)受環(huán)境和生活方式的影響，與腹部肥胖、IR、糖脂代謝紊亂、心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[8]，其病因有待進(jìn)一步闡明。正是由于PCOS病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制不詳，并且對(duì)女性的生育功能及內(nèi)分泌系統(tǒng)有長(zhǎng)期的影響，一直受到婦科、輔助生殖、內(nèi)分泌領(lǐng)域?qū)＜壹皩W(xué)者的廣泛關(guān)注。

本研究中發(fā)現(xiàn)PCOS組的體重、BMI、腰圍、WHR較對(duì)照組顯著升高，提示PCOS患者較多存在超重/肥胖狀態(tài)，且多為向心性肥胖。肥胖是一種脂肪在機(jī)體內(nèi)過(guò)度蓄積的病理狀態(tài)，尤其是內(nèi)臟脂肪的蓄積是導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、IR的高危因素[9]。近幾十年，超重和肥胖者在全球范圍內(nèi)都在增加，呈現(xiàn)出大流行的趨勢(shì)[10]。肥胖與PCOS的病理生理過(guò)程密切相關(guān)，肥胖女性，除存在促性腺激素異常、IR、高胰島素血癥外，性激素結(jié)合球蛋白、生長(zhǎng)激素、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子降低，瘦素水平升高，影響下丘腦-垂體-性腺軸[11]。PCOS患者中約40%～70%為肥胖女性[12]，而伴有肥胖的PCOS患者通過(guò)生活方式干預(yù)降低體重后可以獲得較單純藥物治療更好的妊娠結(jié)局[13-14]。

脂肪組織作為人體最大的內(nèi)分泌器官已被廣泛認(rèn)同，其分泌的多種脂肪因子可能與PCOS的IR、炎癥、脂代謝異常、下丘腦-垂體-性腺軸的異常相關(guān)[15]。脂肪因子omentin是2003年美國(guó)馬里蘭大學(xué)的Yang等[16]首先發(fā)現(xiàn)，omentin基因位于染色體1q22-q23，內(nèi)含313個(gè)氨基酸，因主要表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞而命名。omentin的主要促進(jìn)皮下和網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，并促進(jìn)胰島素受體后信號(hào)通路的Akt磷酸化。其次omentin還有抗炎和血管舒張作用[6]。omentin分為omentin-1和omentin-2，二者具有83%的氨基酸同源性，均表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞中，但以omentin-1在網(wǎng)膜脂肪組織中的表達(dá)占主導(dǎo)地位，同時(shí)，omentin-1也是血循環(huán)中的主要類(lèi)型，發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝的生物學(xué)作用[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)PCOS組較對(duì)照組血清omentin-1水平明顯降低，與以往研究結(jié)論一致[18]。在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步將PCOS組和對(duì)照組分別按照BMI是否大于25 kg/m2分為正常體重組和超重/肥胖組，亞組分析發(fā)現(xiàn)超重/肥胖PCOS組血清omentin-1水平最低。由此可見(jiàn)，PCOS和肥胖是共同影響血清omentin-1水平的重要因素。是肥胖或者PCOS導(dǎo)致了機(jī)體omentin-1的消耗增加？還是omentin-1的減少在肥胖和PCOS的病理生理過(guò)程中都發(fā)揮了重要作用？孰因孰果，具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)PCOS組FPG、TC、TG、FINS明顯升高，提示PCOS患者較正常人較多伴發(fā)高血糖、高脂血癥、高胰島素血癥，明顯存在糖脂代謝紊亂狀態(tài)。而HOMA-IR能夠反映機(jī)體的胰島素抵抗程度，PCOS組HOMA-IR較對(duì)照組升高再次證明了PCOS患者普遍存在IR。那么，PCOS患者的血清omentin-1水平降低是否與IR存在關(guān)系呢？ 通過(guò)進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清omentin-1與腰圍、WHR、體重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LH呈負(fù)相關(guān)。血清omentin-1與腰圍、WHR、體重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR 的負(fù)相關(guān)是提示omentin-1的分泌與肥胖、糖脂代謝、IR有關(guān)，并且隨著肥胖的程度及IR的程度增加而下降，其下降程度可以反映PCOS患者肥胖、糖脂代謝紊亂和IR狀態(tài)，其值越低，程度越重。推測(cè)其是構(gòu)成IR的病理生理基礎(chǔ)之一，可能直接參與了PCOS的發(fā)生和發(fā)展，是PCOS發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。本研究中PCOS組較對(duì)照組LH升高，T無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。考慮機(jī)體內(nèi)有活性的雄激素為游離T，并非總T，而LH的升高可以間接提示PCOS組較對(duì)照組有更高的雄激素活性，故血清omentin-1與LH負(fù)相關(guān)提示雄激素可能影響到了血清omentin-1的分泌。Luque-Ramírez等[19]研究發(fā)現(xiàn)女性omentin水平較男性升高，認(rèn)為高雄激素可能會(huì)抑制omentin的分泌。

多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)體重、腰圍、TC、HOMA-IR是影響血清omentin-1水平的獨(dú)立因素，這一結(jié)果說(shuō)明血清omentin-1與向心性肥胖、高脂血癥、IR密切相關(guān)，據(jù)此推測(cè)脂肪因子omentin-1可能參與了PCOS患者糖、脂代謝紊亂及IR的形成，但其具體機(jī)制有待探討。

綜上所述，血清omentin-1水平與PCOS關(guān)系密切，PCOS患者血清omentin-1水平降低是肥胖、胰島素抵抗、性激素等多因素作用的結(jié)果?；蛟S增加血清omentin-1水平可以改善胰島素敏感性，為PCOS的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)，延緩PCOS的發(fā)生發(fā)展并預(yù)防其遠(yuǎn)期并發(fā)癥。