早發(fā)型和晚發(fā)型老年抑郁癥臨床治愈后靜息態(tài)邊緣網(wǎng)絡(luò)功能連接研究

周 晶 武 欣

隨著社會(huì)人口老齡化進(jìn)程的加快，老年抑郁癥（Late Life Depression，LLD）患病率逐漸升高，是老年患者（＞60歲）中常見的情感性精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落或快感缺失，并伴隨多種軀體不適癥狀。根據(jù)發(fā)病年齡，LLD可以分為早發(fā)型抑郁（Early-onset Depression，EOD）（早期抑郁發(fā)作持續(xù)至年齡大于60歲或60歲以后復(fù)發(fā)）和晚發(fā)型抑郁（Late-onset Depression，LOD）（首次抑郁發(fā)作年齡大于 60歲）［1］。既往研究發(fā)現(xiàn)LLD患者有明顯的認(rèn)知功能損害，研究顯示約有60%的LLD患者同時(shí)符合輕度認(rèn)知功能障礙的診斷［2］。目前，LLD的病因及神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)仍不清楚。抑郁癥相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者邊緣-皮層環(huán)路功能異常，相關(guān)的LLD患者的腦影像學(xué)研究也同樣發(fā)現(xiàn)大腦的結(jié)構(gòu)和功能異常。其中杏仁核是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，與皮層及皮層下區(qū)域有著廣泛的纖維連接，在情感和認(rèn)知功能關(guān)系中發(fā)揮著重要作用，與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)［3］。目前認(rèn)為抑郁癥治療達(dá)到臨床治愈后，抑郁癥引起的心理功能損害改善滯后抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)［4］。因此，本研究擬以杏仁核為核心探索LLD不同類型患者臨床治愈后以杏仁核為核心的邊緣網(wǎng)絡(luò)的功能連接異常，初步探索LLD患者靜息狀態(tài)下神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 患者組為2012年1月～2015年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科門診就診患者64例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有抑郁發(fā)作病史，符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-IV-TR）軸I障礙定式臨床檢查病人版（SCID-I／P）抑郁癥（MDD）診斷，目前癥狀好轉(zhuǎn)，達(dá)到臨床治愈連續(xù)兩月以上，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）≤7分；（2）年齡60～80歲，并根據(jù)發(fā)病年齡將患者分為EOD患者（早發(fā)組，31例）和 LOD患者（晚發(fā)組，33例）兩組；（3）右利手；（4）至少小學(xué)及以上文化程度；（5）無癡呆癥狀，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往或當(dāng)前有其他滿足DSMIV-TR軸I診斷的精神疾病；（2）嚴(yán)重軀體疾病，如帕金森病、癲癇、腦梗塞等神經(jīng)疾??；（3）頭顱外傷或意識(shí)喪失者；（4）嚴(yán)重的視覺及聽覺下降者；（5）MRI檢查禁忌證。健康對(duì)照組（Healthy Controls，HC）：通過廣告在南京市內(nèi)進(jìn)行招募，自愿參加，共計(jì)43例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～80歲，右利手，小學(xué)及以上文化程度；（2）無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病及家族史；（3）未曾服用精神類藥物；（4）無嚴(yán)重軀體疾??；（5）HAMD-17≤7分。被試入組后，建立資料檔，然后由經(jīng)過嚴(yán)格訓(xùn)練的評(píng)估者對(duì)所有被試進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估，對(duì)被試情景記憶、執(zhí)行功能和加工速度進(jìn)行評(píng)估。所有受試在試驗(yàn)前均被詳細(xì)告知試驗(yàn)?zāi)康?、方法及可能風(fēng)險(xiǎn)等，受試自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 影像數(shù)據(jù)采集 采用Siemens公司3.0T核磁共振掃描儀，在標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，線圈中墊泡沫以減少頭動(dòng)。掃描時(shí)受試者保持安靜清醒閉眼狀態(tài)，不執(zhí)行特定認(rèn)知任務(wù)。掃描參數(shù)為：脈沖重復(fù)時(shí)間／回波時(shí)間（TR／TE）：3 000 ms／40 ms；視野（FOV）：220*220；層數(shù)：36層；翻轉(zhuǎn)角：90°；矩陣：64*64；層厚3 mm；層間距0 mm；掃面時(shí)間共8 min。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理 使用 DPARSF軟件（http：／／www.restfmri.net／forum／DPARSF＿V2.2）及 REST（http：／／www.restfmri.net／forum／REST＿V1.8）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。首先為排除最初信號(hào)的不穩(wěn)定及受試者適應(yīng)過程影響，將每名受試者靜息態(tài)掃描的前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)掃描的圖像棄掉。進(jìn)行預(yù)處理，包括時(shí)間校正、頭動(dòng)校正，去除三維頭動(dòng)超過2 mm或2°的數(shù)據(jù)。針對(duì)受試者腦的大小、形狀不同進(jìn)行圖像配準(zhǔn)，并進(jìn)行3 mm重采樣歸一化，將個(gè)體頭像配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空間。以半高全寬（FWHM）6 mm高斯核平滑處理，減少空間噪聲。然后使用REST軟件進(jìn)行去線性漂移和濾波（帶寬為0.01～0.08 Hz）降低低頻漂移和消除高頻生理噪聲影響。

1.2.3 建立邊緣網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行功能連接分析 采用REST軟件，基于研究文獻(xiàn)選擇杏仁核為感興趣種子點(diǎn)，MNI空間坐標(biāo)為（±22，－6，－16）［5，6］，以此 4 mm為半徑畫球作為該種子點(diǎn)區(qū)域大小，建立各組全腦amygdala功能連接圖（P＜0.001，alphasim校正，clusters＞38）。見圖1。以三組異常腦區(qū)合并后的腦區(qū)集合作為邊緣網(wǎng)絡(luò)的mask，以性別、年齡、教育程度為協(xié)變量，采用ANCOVA比較三組amygdala功能連接差異，并進(jìn)行事后兩兩比較。

1.2.4 神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估 利用多維度神經(jīng)心理測(cè)試量全面評(píng)估受試者神經(jīng)心理學(xué)特征。神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估工具包括：反映短時(shí)注意功能的數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（Digit Span Test，DST）；反映執(zhí)行功能和加工速度的Stroop色詞測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)（Trail Making Test）A和B版、語(yǔ)義相似性測(cè)驗(yàn)（Semantic Similarity，SS）、數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)（Digit Symbol Substitution Test，DSST）；反映言語(yǔ)功能的言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)（Verbal Fluency Test，VFT-animal）和命名測(cè)驗(yàn)（Naming Test，NT）；反映情景記憶的聽覺言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（Auditory Verbal Learning Test，AVLT）和邏輯記憶測(cè)驗(yàn)（Logical Memory Test，LMT）；反映時(shí)空間結(jié)構(gòu)功能的畫鐘測(cè)驗(yàn)（Clock Drawing Test，CDT）。

1.2.5 杏仁核功能連接與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表的關(guān)系 將與杏仁核功能連接存在明顯差異的腦區(qū)的功能連接強(qiáng)度與神經(jīng)心理量表成績(jī)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，以研究?jī)烧唛g的聯(lián)系，由于本研究是探索性研究，故采用統(tǒng)計(jì)閾值P＜0.05。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。兩組年齡、教育程度、HAMD-17評(píng)分使用獨(dú)立樣本方差分析，發(fā)病年齡以及病程采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別使用卡方分析Fisher精確檢驗(yàn)。對(duì)所有被試神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)成績(jī)進(jìn)行單樣本方差（ANOVA）分析。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組HAMD-17評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)組和早發(fā)組HAMD-17評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05）；晚發(fā)組發(fā)病年齡大于早發(fā)組（P＜0.01）；晚發(fā)組病程短于早發(fā)組（P＜0.01）。見表1。

表1 人口學(xué)及癥狀學(xué)資料比較

2.2 三組神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)比較 三組語(yǔ)義相似性測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)（B）、言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、聽覺言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（立即回憶）、聽覺言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（延遲回憶）、邏輯記憶測(cè)驗(yàn)（延遲回憶）、數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)組和早發(fā)組語(yǔ)義相似性測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、聽覺言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（立即回憶）、聽覺言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（延遲回憶）、邏輯記憶測(cè)驗(yàn)（延遲回憶）得分低于對(duì)照組（P＜0.05）；晚發(fā)組連線測(cè)驗(yàn)（B）評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），而數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表 2。

2.3 杏仁核功能連接結(jié)果 本研究發(fā)現(xiàn)L-amygdala功能連接三組腦區(qū)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而R-amygdala功能連接三組間差異腦區(qū)為：左側(cè)海馬旁回（Left-Parahippocampus， L-Phi）、左 側(cè) 海 馬 （Left-Hippocampus，L-Hi）、左側(cè)顳中回（Left-Middle temporal gyrus，L-MTG）和右側(cè)頂上葉（Right-Superior parital lobe，R-SPL），見圖2；進(jìn)一步事后兩兩比較發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，晚發(fā)組右側(cè)杏仁核與L-MTG和R-SPL功能連接增強(qiáng)，在L-Phi、L-Hi功能連接降低；早發(fā)組右側(cè)杏仁核與L-Phi功能連接降低。與早發(fā)組相比，晚發(fā)組右側(cè)杏仁核與L-MTG和R-SPL功能連接增強(qiáng)，在LHi功能連接降低，見圖3。

表2 神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)評(píng)估差異比較（單因素方差分析）

2.4 杏仁核功能連接與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表的相關(guān)性分析 控制性別、年齡、教育程度的影響后，本研究以早發(fā)組和晚發(fā)組兩組功能連接改變腦區(qū)的z值與臨床變量和神經(jīng)認(rèn)知資料進(jìn)行偏相關(guān)分析，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)無相關(guān)性（P＞0.05）。

圖1 Amygdala全腦功能連接圖

圖2 采用單因素方差分析比較杏仁核功能連接差異

圖3 杏仁核功能連接差異比較事后分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)LLD患者已經(jīng)達(dá)到臨床治愈，但仍存在廣泛的認(rèn)知功能下降，包括記憶、言語(yǔ)功能及執(zhí)行功能下降，尤其是在執(zhí)行功能、信息加工速度方面，LOD患者表現(xiàn)更加明顯。這與既往研究結(jié)果基本一致［7］。靜息態(tài)邊緣網(wǎng)絡(luò)功能連接比較發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，EOD患者右側(cè)杏仁核與L-Phi功能連接降低，而LOD患者除同樣表現(xiàn)為上述改變外，還表現(xiàn)出右側(cè)杏仁核與L-Hi功能連接降低，與L-MTG和R-SPL功能連接增加。同時(shí)，與EOD患者相比，LOD患者右側(cè)杏仁核與L-MTG和R-SPL功能連接增加，與L-Hi功能連接降低。這提示LLD患者臨床治愈后與正常人邊緣網(wǎng)絡(luò)功能連接存在差異，LLD患者在臨床治愈后仍存在情緒環(huán)路的功能異常，并且LOD患者表現(xiàn)出更多的功能連接差異。

杏仁核邊緣系統(tǒng)的核心結(jié)構(gòu)，與Hi、前額葉、扣帶回等腦區(qū)廣泛連接，在情感信息的加工、調(diào)節(jié)及記憶過程中發(fā)揮重要作用［8］。先前研究發(fā)現(xiàn)抑郁發(fā)作早期階段杏仁核體積增加，而后反復(fù)發(fā)作的抑郁癥患者杏仁核體積減少［9］。最近一項(xiàng)綜述也發(fā)現(xiàn)LLD患者杏仁核、Hi、Phi、內(nèi)側(cè)前額葉灰質(zhì)體積減少［10］。既往使用負(fù)性情緒刺激任務(wù)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者杏仁核的血流及糖代謝明顯增加，也有研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下杏仁核活動(dòng)水平增加，并且杏仁核活動(dòng)水平與抑郁癥嚴(yán)重程度正相關(guān)［11，12］。

本研究發(fā)現(xiàn)EOD患者臨床治愈后右側(cè)杏仁核與L-Phi功能連接下降，LOD患者臨床治愈后還表現(xiàn)為右側(cè)杏仁核與L-Hi功能連接下降。Phi圍繞在Hi周圍的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，與Hi共同組成內(nèi)側(cè)顳葉，通過廣泛的皮層與皮層下結(jié)構(gòu)連接，參與情景記憶功能。Phi接受皮層傳入的感覺信息，進(jìn)行初步加工，提供刺激的時(shí)間、空間等背景信息，信息傳入Hi，由Hi進(jìn)行特定的事物與背景信息的整合，與廣泛的記憶網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，共同參與情景記憶信息的編碼、保持和回憶［13，14］。既往大量研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者Hi及Phi灰質(zhì)體積下降，是其特征性腦改變，并發(fā)現(xiàn)Hi與Phi灰質(zhì)體積萎縮與反應(yīng)情景記憶功能的聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)具有相關(guān)性［15］。此外，研究也發(fā)現(xiàn)杏仁核、Hi在情景記憶中相互聯(lián)系。在情緒背景下，杏仁核能夠調(diào)節(jié)依賴與Hi參與的記憶編碼和鞏固；而Hi通過形成事件情緒意義的情景性表征來影響杏仁核的活動(dòng)［16］。本研究中發(fā)現(xiàn)LLD患者臨床治愈后右側(cè)杏仁核與Hi、Phi功能連接降低，提示LLD記憶力功能的全面受損。本研究未發(fā)現(xiàn)杏仁核與Hi、Phi功能連接與記憶功能相關(guān)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)之間的相關(guān)關(guān)系，考慮研究樣本因素可能性大，既往研究主要集中于阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）或輕度認(rèn)知功能障礙患者，與本研究中LLD患者仍不同。近年來研究表明LLD與AD之間有著密切的關(guān)系，成為AD的風(fēng)險(xiǎn)因素，輕度認(rèn)知功能障礙是正常老化與癡呆的中間階段［17］。結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)也進(jìn)一步提示了LLD患者與這些疾病之間存在著一定的神經(jīng)生物學(xué)聯(lián)系。

本研究還發(fā)現(xiàn)LOD患者臨床治愈后還表現(xiàn)右側(cè)杏仁核與L-MTG和R-SPL功能連接增加。MTG主要參與言語(yǔ)、語(yǔ)義記憶和情感處理等一些高級(jí)認(rèn)知功能，與杏仁核之間存在重要的功能連接［18，19］。后頂葉皮層是重要的整合中樞，可將多種刺激信息進(jìn)行整合，其結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)與精神疾病有密切關(guān)系，在抑郁癥的發(fā)生中也起到重要作用［20］。頂葉構(gòu)成額頂網(wǎng)絡(luò)，參與高級(jí)認(rèn)知執(zhí)行功能、信息加工整合等多種高級(jí)認(rèn)知功能。本研究中杏仁核與MTG、頂上葉功能連接增加，是與其大腦功能代償有關(guān)。功能代償假說認(rèn)為，老年人皮層區(qū)域的激活增強(qiáng)是為了彌補(bǔ)邊緣系統(tǒng)功能的下降，反映了一種大腦功能的重組或代償［21］。

既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥首次發(fā)作年齡對(duì)LLD患者認(rèn)知功能影響較大，EOD以記憶功能下降為主，而LOD還會(huì)表現(xiàn)出注意力和執(zhí)行功能受損［7］。本研究中LLD晚發(fā)型比早發(fā)型顯示出更多的功能連接異常，暗示可能與之有關(guān)，需要研究進(jìn)一步探討。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)LLD患者臨床治愈后仍存在記憶、言語(yǔ)、信息加工速度及執(zhí)行功能的廣泛功能受損，且LOD患者表現(xiàn)更加明顯。靜息態(tài)功能連接研究發(fā)現(xiàn)LOD患者出現(xiàn)更多邊緣網(wǎng)絡(luò)功能連接異常，主要可能與記憶下降有關(guān)。然而本研究尚未發(fā)現(xiàn)腦功能連接異常與具體癥狀、神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)之間的關(guān)系。在后續(xù)工作中，將進(jìn)一步增加樣本量的同時(shí)，嘗試通過加入任務(wù)刺激進(jìn)行綜合性腦功能探討，并結(jié)合隨訪研究，以進(jìn)一步探討LOD患者臨床治愈后腦功能變化軌跡。