沙利度胺治療小腸血管發(fā)育不良并發(fā)出血的療效評價

陳長旦，張 煒，鄭秀金（福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院消化內(nèi)科，福建352100）

小腸血管發(fā)育不良是指小腸黏膜層及黏膜下層出現(xiàn)血管變形、血管擴張等，是小腸出血的常見原因之一。該病多發(fā)生于老年患者，出現(xiàn)消化道急性大出血時可有頭暈、心悸、乏力等表現(xiàn)，嚴重者會出現(xiàn)失血性休克，甚至危及其生命。據(jù)統(tǒng)計，上消化道出血（食管至十二指腸）、下消化道出血（結(jié)腸和肛門直腸）和不明顯出血分別占消化道出血百分比分別為50%、40%和10%[1]。最新研究結(jié)果顯示，消化道出血分為3類：上、中、下消化道出血，胃腸道出血的來源于Vater的壺腹和回腸末端之間，被認為中消化道出血[2]。胃腸出血病例中約5%發(fā)生于該部分消化道[3]。臨床實踐表明，在小腸血管發(fā)育不良并發(fā)出血病例臨床治療中，沙利度胺有確切治療效果?，F(xiàn)將本院收治的42例小腸血管發(fā)育不良并發(fā)出血病例應(yīng)用沙利度胺治療后的效果進行報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院2015年1月1日至2017年6月30日42例消化道出血患者，均經(jīng)本院胃鏡及結(jié)腸鏡觀察未見上、下消化道出血病灶，從而進一步完善膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡確診為小腸血管發(fā)育不良。其中男18例，女24例；年齡26～82歲，平均（55.9±12.9）歲；病程 15 d至 30年，平均（10.4±1.5）年。排除標準：（1）對沙利度胺過敏者；（2）心肺、肝腎功能不全者；（3）妊娠及哺乳期婦女。所有納入研究患者經(jīng)過常規(guī)藥物治療無效，均簽署知情同意書，表示自愿參加此次研究。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本次納入研究患者均口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司生產(chǎn)）治療，每次25 mg，每天4次，療程16周。按時完成患者治療前及停藥后外周靜脈血（3 mL）標本、糞常規(guī)等標本采集。

1.2.2 評價指標 對患者進行為期36周的隨訪，期間監(jiān)測每例患者的出血時間、頻率和血紅蛋白水平；觀察患者頭暈、乏力等貧血癥狀，并進行評分。該評分共分為 5 個等級。（1）0～4 分，分數(shù)越低表示癥狀越輕；（2）進行記錄不良反應(yīng)，如嗜睡、皮疹、食欲亢進、便秘等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 42例患者治療前后各指標比較 42例患者治療前后所采集的各項治療指標比較，發(fā)現(xiàn)出血頻率減少，出血時間縮短，頭暈、乏力得到改善，血紅蛋白水平升高，差異均統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。部分患者復(fù)查膠囊內(nèi)鏡，鏡下可見治療后的腸道黏膜得到改善。

表1 42例患者治療前后各指標比較（±s）

表1 42例患者治療前后各指標比較（±s）

時間治療前治療后t P出血次數(shù)（次）3.48±0.56 0.80±0.89 14.170＜0.05出血持續(xù)時間（d）2.24±0.84 0.67±0.18 10.113＜0.05頭暈乏力癥狀程度評分（分）2.16±0.94 0.50±0.18 9.654＜0.05血紅蛋白水平（g∕L）58.84±10.67 98.49±11.71 11.280＜0.05

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 42例患者中發(fā)生不良反應(yīng)5例（11.9%），其中輕度嗜睡2例（40%），口干1例（20%），輕度皮疹1例（20%），輕度手足麻木1例（20%）。5例患者經(jīng)對癥處理后癥狀均緩解，且無外周神經(jīng)病變等嚴重不良反應(yīng)，治療過程中均未停藥。

3 討 論

血管發(fā)育不良是一類血管結(jié)構(gòu)改變，多發(fā)生于腸道黏膜層或黏膜下層的點狀紅色血管擴張，且為多發(fā)性病變，主要發(fā)生于空腸至升結(jié)腸之間腸管。有研究表明，30%～40%小腸出血是由小腸血管發(fā)育不良引起的，同時小腸血管發(fā)育不良多在大于50歲小腸出血的患者內(nèi)鏡或手術(shù)標本中發(fā)現(xiàn)，是其病因之一[4]。目前，小腸血管發(fā)育不良病因尚不明確，可能有以下幾個方面：（1）先天性血管發(fā)育不良；（2）后天性血管退變和黏膜慢性缺血；（3）與內(nèi)臟脂肪堆積[5]。目前，小腸血管發(fā)育不良主要借助膠囊內(nèi)鏡、小腸鏡等顯示腸管黏膜及血管協(xié)助診斷[6]，其在臨床應(yīng)用中更加容易檢出小腸病變[7]。

血管發(fā)育不良治療方法主要有內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)、介入治療及藥物治療等。內(nèi)鏡下氬氣等離子體電凝、手術(shù)和血管栓塞術(shù)對于局灶血管病變效果明顯，但用于多發(fā)出血病灶治療效果不理想。激素類藥物如雌激素、孕激素，以往報道認為激素療法是有發(fā)展前景的，但一項隨機臨床試驗證實激素治療是無效的[8]，且激素治療不良反應(yīng)大。生長抑素及其衍生物奧曲肽等也曾應(yīng)用于血管畸形出血的治療，并可以減輕出血癥狀，但該類藥物需要協(xié)同其他標準方案[如質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、止血藥物、胃黏膜保護藥物等]，經(jīng)濟費用高，患者隨訪期間口服不方便，且患者依從性差。沙利度胺能夠抗血管生成，可以用來治療小腸血管發(fā)育不良。

沙利度胺可以穩(wěn)定溶酶體膜，對中性粒細胞趨化產(chǎn)生抑制作用，從而達到抗炎的目的。在臨床上主要用于淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)痛等疾病的治療，該藥具有鎮(zhèn)靜、止痛作用，在妊娠劇吐治療中療效顯著[9]，但因其有致胎兒畸形作用，導(dǎo)致其一度被召回。隨著沙利度胺被證明在胃腸道血管發(fā)育異常所致出血的治療上是有效的，也有助于遺傳性出血性毛細血管擴張癥出血治療，因此在臨床上被繼續(xù)應(yīng)用。在一項較大樣本、隨機對照研究中顯示，胃腸血管畸形患者經(jīng)沙利度胺治療后年平均出血次數(shù)下降明顯，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在隨訪期間，沙利度胺組有46.4%的患者未發(fā)生再次出血，而對照組均有發(fā)生再次出血；同時治療組其他次要指標的改善情況也優(yōu)于對照組，且未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)[10]。有研究顯示，沙利度胺可以抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子及其mRNA的表達，并且抑制缺氧狀態(tài)內(nèi)皮細胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達，且與劑量有關(guān)。所以提示，沙利度胺降低血管內(nèi)皮細胞生長因子可能與其抑制HIF-1α蛋白表達作用有關(guān)[11]。沙利度胺除了對血管內(nèi)皮細胞有抑制作用外，有報道還指出，沙利度胺也能夠調(diào)節(jié)血小板聚集生長因子與轉(zhuǎn)化生長因子水平，使血管平滑肌細胞的募集及活化，促使新生血管成熟以及維持血管壁穩(wěn)定性，從而減少血管發(fā)育不良，達到治療HTT的目的[12]。沙利度胺類神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)也可能限制其臨床治療，但可以安全監(jiān)測。馮倩等[13]研究報道，患者治療后相關(guān)指標較治療前均有顯著改善，不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究結(jié)果顯示，42例患者治療后平均出血頻率、平均血紅蛋白含量及血紅蛋白水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者發(fā)生不良反情況少，且經(jīng)對癥治療均得到緩解。

小腸血管發(fā)育不良具有不易診斷、反復(fù)出血等特點，沙利度胺治療小腸血管發(fā)育不良出血已有不少研究報道，不僅可以減少再次出血。同時藥物不良反應(yīng)還較少，在臨床上是老藥新用，為臨床治療小腸血管發(fā)育不良伴出血提供新的治療辦法，有較好的應(yīng)用前景。本研究中病例數(shù)量較少，同時由于小腸鏡操作難、費用高，此次研究中均未行小腸鏡復(fù)查，僅部分患者復(fù)查膠囊內(nèi)鏡，鏡下可見治療后的腸道黏膜得到改善，未再發(fā)現(xiàn)活動性出血灶。因此，希望在今后工作中能夠收集更多病例及更完善的內(nèi)鏡資料進行更全面的研究，發(fā)現(xiàn)新的問題，解決新的困難。