2型糖尿病患者伴慢性腎臟病和外周動(dòng)脈疾病對(duì)全因死亡和心血管疾病死亡的影響

吳春燕， 余思韻， 李 覺,2， 張麗娟,2

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)教研室，上海 200092; 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)研究所，上海 200092)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)在全世界范圍內(nèi)一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)話題，在美國(guó)有11%～13%的成人患有CKD[1-2]，中國(guó)CKD的總患病率為10.8%。外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease, PAD)是一種常見病，美國(guó)70歲以上老年人群中PAD的患病率為14.5%，中國(guó)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)人群中PAD的患病率為16.7%[4-5]。此外，CKD人群有較高的PAD患病率(24%～32%)[6-7]，PAD人群也有較高的CKD患病率。CKD和PAD均與心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)事件的發(fā)生和CVD死亡密切相關(guān)[6,9-10]，且均為全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。糖尿病是一種常見的慢性病，研究表明CKD或PAD會(huì)增加糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[5,12]。本項(xiàng)研究深入分析在糖尿病人群中伴CKD和PAD，其增加的全因死亡和CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)。旨在為糖尿病患者早期檢測(cè)腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)和踝臂指數(shù)(ankle-brachial index, ABI)水平提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本項(xiàng)調(diào)查的研究對(duì)象來自2004年7月—2005年1月在北京及上海8所醫(yī)院的心內(nèi)科和內(nèi)分泌科住院的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)： 年齡≥35歲，空腹血糖≥7mmol/L或餐后2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L或自我報(bào)告使用降糖藥物或既往有糖尿病史。排除標(biāo)準(zhǔn)： 無血清肌酐數(shù)據(jù)，嚴(yán)重心臟、肝、腎功能不全，有重大疾病的患者?；€調(diào)查共入選1559例T2DM患者，對(duì)其進(jìn)行5年隨訪。失訪216例(13.9%)，最終獲得有完整隨訪資料的T2DM患者共1343例，平均年齡(67.52±10.28)歲，其中男性662例(49.3%)，女性681例(50.7%)。本次研究通過了同濟(jì)大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象均為填寫知情同意書后進(jìn)行基線調(diào)查和隨訪研究。

1.2 ABI測(cè)定方法

ABI的測(cè)量統(tǒng)一使用5MHz手持超聲探頭(儀器型號(hào)： Elite Model 100R)，血壓計(jì)袖帶氣囊寬10cm，長(zhǎng)40cm。測(cè)量方法： 患者采用標(biāo)準(zhǔn)仰臥位，測(cè)量上臂和踝部(脛后動(dòng)脈和足背動(dòng)脈)的收縮壓。ABI值為脛后動(dòng)脈或足背動(dòng)脈收縮壓與上臂收縮壓的最高值之比。計(jì)算公式： 左踝臂指數(shù)=左側(cè)踝動(dòng)脈血壓/較高的肱動(dòng)脈血壓；右踝臂指數(shù)=右側(cè)踝動(dòng)脈血壓/較高的肱動(dòng)脈血壓，取ABI值為左右ABI中數(shù)值較小者。ABI對(duì)PAD的診斷有較好的靈敏度和特異度[13]。

1.3 PAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2005年ACC/AHA發(fā)布的PAD治療指南[14]，將ABI≤0.9作為PAD的診斷指標(biāo)，并將ABI分為3組： 重度至中度PAD組(ABI： ≤0.70)、輕度PAD組(ABI： 0.71～0.90)、無PAD組(ABI： ≥0.91)。

1.4 CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease: improving global outcomes, KDIGO)發(fā)布的臨床實(shí)踐指南[15]，將CKD定義為腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個(gè)月。CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為： 出現(xiàn)以下任意一項(xiàng)指標(biāo)(包括腎損傷標(biāo)志和GFR下降。腎損傷標(biāo)志包括以下6個(gè)方面： 白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關(guān)病變、組織學(xué)異常、影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異常、腎移植病史；GFR下降： GFR<60mL/(min·1.73m2)，持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月。按照KDIGO指南中的推薦的慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI)估算GFR值，其計(jì)算公式為： 女性且血清肌酐≤0.7mg/dL： 144×血清肌酐/0.7]-0.329×0.993年齡；女性且血清肌酐>0.7mg/dL： 144×血清肌酐/0.7]-1.209×0.993年齡；男性且血清肌酐≤0.9mg/dL： 141×血清肌酐/0.9]-0.411×0.993年齡；男性且血清肌酐>0.9mg/dL： 141×血清肌酐/0.9]-1.209×0.993年齡。相比于2002年KDIGO指南推薦的腎臟病膳食改良公式(modification of diet in renal disease, MDRD)，CKD-EPI對(duì)全因和CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)具有更好的預(yù)測(cè)能力[16-17]。根據(jù)GFR對(duì)CKD進(jìn)行分期： 1期[GFR≥90mL/(min·1.73m2)]，2期[GFR： 60～89mL/(min·1.73m2)]，3a期[GFR： 45～59mL/[JP3](min·1.73m2)]，3b期[GFR：30～44mL/(min·1.73m2)]，4期[GFR：15～29mL/(min·1.73m2)]，研究中排除5期[GFR<15mL/(min·1.73m2)]的患者。

1.5 分組標(biāo)準(zhǔn)

按照是否患有CKD或PAD對(duì)患者進(jìn)行分組： CKD合并PAD組(同時(shí)患有CKD和PAD)，PAD非CKD組(僅患有PAD)，CKD非PAD組(僅患有CKD)，非CKD非PAD組(兩種疾病均未患)。

1.6 資料收集

基線資料的收集采用問卷調(diào)查的方法，每位患者測(cè)量ABI的同時(shí)，由專業(yè)人員進(jìn)行問卷調(diào)查收集一般人口學(xué)特征、相關(guān)行為生活方式影響因素、個(gè)人現(xiàn)病史和既往史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。隨訪調(diào)查采用電話隨訪的方式進(jìn)行，并通過臨床死亡病歷、家屬根據(jù)醫(yī)院發(fā)出的死亡證明或到街道派出所等部門查閱死亡證明或死亡登記對(duì)死亡進(jìn)行確認(rèn)。全因死亡是指隨訪期間由于任何一種原因引起的死亡，CVD死亡根據(jù)國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)來進(jìn)行確認(rèn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有的統(tǒng)計(jì)表均匯總至同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)教研室，進(jìn)行錄入和二次校驗(yàn)。使用Access建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；€資料的分析中，計(jì)量資料的顯著性檢驗(yàn)采用方差分析(ANOVA)，計(jì)數(shù)資料采用Chi-square檢驗(yàn)。對(duì)PAD危險(xiǎn)因素的分析采用logistic回歸。在隨訪研究中引入Cox回歸模型，在模型中調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、吸煙史、高血壓史、冠心病史和中風(fēng)史等潛在混雜因素。使用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和隨訪情況

經(jīng)過5年的隨訪，基線入選的1559例T2DM患者中，失訪216例，失訪率為13.9%，在統(tǒng)計(jì)學(xué)允許范圍內(nèi)。失訪原因主要為城建動(dòng)遷、聯(lián)系電話變動(dòng)和姓名登記有誤或不合作等。最終獲得有完整隨訪資料的T2DM患者1343例，平均年齡為(67.52±10.28)歲，其中男性662例(49.3%)，女性681例(50.7%)，男女比例均衡。基線調(diào)查時(shí)，CKD患者共406例(30.2%)，PAD患者共435例(32.4%)。CKD合并PAD組患者195例(14.52%)，PAD非CKD組患者211例(15.71%)，CKD非PAD組患者240例(17.87%)，非PAD非CKD組患者697例(51.90%)。隨訪期間，共發(fā)生全因死亡370例(27.55%)，其中CVD死亡185例(13.78%)。CKD合并PAD組、PAD非CKD組、CKD非PAD組和非PAD非CKD組的全因死亡率分別為54.4%、31.3%、32.2%和17.4%(P<0.001)，CVD死亡率分別為31.3%、15.0%、15.6%和7.9%(P<0.001)。

2.2 不同CKD分期PAD的患病率

CKD患者和非CKD患者中，PAD的患病率分別為48.0%和25.6%(P<0.001)。使用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，并在回歸模型中調(diào)整傳統(tǒng)的CVD危險(xiǎn)因素如年齡、性別、BMI、高血壓史、高脂血癥史和吸煙史。結(jié)果顯示CKD仍與PAD相關(guān)(OR: 1.96,95%CI: 1.46～2.64)。根據(jù)GFR對(duì)CKD進(jìn)行分期，CKD1期、2期、3a期、3b期和4期的PAD患者例數(shù)分別為46例、194例、110例、56例和29例，各期的患病率分別為14.1%、31.8%、44.2%、52.8%和56.9%(P<0.001)。

2.3 不同CKD/PAD分組中全因及CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)的比較

使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算各組全因和CVD死亡的RR值，在模型中調(diào)整了年齡、性別、BMI、SBP、HDL-C、吸煙史、高血壓史、冠心病史和中風(fēng)史等變量，結(jié)果詳見表2。與非PAD非CKD組相比較，CKD合并PAD組的全因和CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)最高，RR值分別為3.12(95%CI: 2.30～4.24)和3.47(95%CI: 2.29～5.24)。PAD非CKD組的全因和CVD死亡的RR值分別為1.59(1.15～2.19)和1.65(0.82～2.48)，CKD非PAD組的全因和CVD死亡的RR值分別為1.68(1.20～2.34)和1.68(1.05～2.58)。

表1不同CKD/PAD分組的基線特征

Tab.1 Baseline characteristics for different CKD/PAD groups

TC為血總膽固醇；TG為三酰甘油；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；1mmHg=0.133Pa

表2 不同CKD/PAD分組中全因和CVD

RR為以非PAD非CKD組為對(duì)照，經(jīng)COX回歸計(jì)算得出的相對(duì)危險(xiǎn)度；COX回歸模型中調(diào)整的變量： 年齡、性別、BMI、SBP、HDL-C、吸煙史、高血壓史、冠心病史、中風(fēng)史

2.4 生存分析

各分組的全因及CVD死亡的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。生存率由低到高分別為CKD合并PAD組、PAD非CKD組、CKD非PAD組和非PAD非CKD組，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

圖1 不同CKD/PAD分組中全因和CVD死亡生存曲線Fig.1 Univariate Kaplan-Meier curves of the CKD/PAD groups for all-cause and CVD mortalityA： 全因死亡；B： CVD死亡

3 討 論

PAD是系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化疾病的一種表現(xiàn)。動(dòng)脈粥樣硬化疾病能促進(jìn)腎功能惡化，同時(shí)GFR水平的下降也會(huì)通過多種致病機(jī)制加劇全身性動(dòng)脈粥樣硬化[18-20]。PAD與CKD可互相促進(jìn)對(duì)方的發(fā)生和發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化和腎臟病變均與糖尿病相關(guān)，以往的研究主要側(cè)重于單一疾病對(duì)糖尿病患者的影響，僅有一項(xiàng)研究討論了糖尿病人群中，ABI<1.1的患者其ABI值與GFR值的關(guān)系[12]。除此之外，并未深入研究糖尿病人群同時(shí)患CKD和PAD對(duì)全因和CVD死亡的影響。因此，本項(xiàng)研究著重分析了糖尿病人群中，同時(shí)患CKD和PAD增加的全因和CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的流行病學(xué)意義。

在本項(xiàng)研究中，CKD患者PAD的患病率顯著高于非CKD患者(48.0%vs25.6%,P<0.001)。即使在調(diào)整傳統(tǒng)的CVD危險(xiǎn)因素之后，CKD仍與PAD相關(guān)(OR: 1.96,95%CI: 1.46～2.64)。該結(jié)果與以往的研究報(bào)道相吻合： 一項(xiàng)全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示ABI<0.9與腎功能不全相關(guān)，并獨(dú)立于年齡、糖尿病、高血壓、冠心病、中風(fēng)史等危險(xiǎn)因素(OR: 2.5,95%CI: 1.2～5.1)；另一項(xiàng)研究中，在調(diào)整CVD危險(xiǎn)因素之后，CKD患者仍具有較高的PAD患病風(fēng)險(xiǎn)(OR: 1.56,95%CI: 1.13～2.14)[21]。根據(jù)GFR對(duì)CKD進(jìn)行分期，結(jié)果顯示PAD患病率隨著GFR值的下降而升高，CKD3a期、CKD3b期及CKD4期的PAD患病率分別為44.2%、52.8%和56.9%。

經(jīng)過5年的隨訪，1343例T2DM患者中共發(fā)生370例全因死亡，其中185例CVD死亡。CKD合并PAD組患者的全因和CVD死亡率均為最高，分別為54.4%和31.3%。在調(diào)整年齡、性別、BMI、SBP、HDL-C、吸煙史、高血壓史、冠心病史和中風(fēng)史等混雜因素后，CKD合并PAD組患者的全因死亡RR值約為非PAD非CKD組的3.12倍，CVD死亡RR值約為非PAD非CKD組的3.47倍。此外，CKD合并PAD組患者的全因和CVD死亡RR值均高于PAD非CKD組、CKD非PAD組。該研究結(jié)果與以往的研究結(jié)果相吻合，證實(shí)了CKD合并PAD會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)CVD的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在倍增效益[22-24]。

生存分析的結(jié)果表明，無論是全因死亡還是CVD死亡，CKD合并PAD組患者的生存率顯著低于非CKD非PAD組患者，并且均高于PAD非CKD組、CKD非PAD組。在T2DM人群中，較低的ABI和GFR值對(duì)全因及CVD死亡的風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，在T2DM患者中定期檢測(cè)GFR和ABI水平的變化，預(yù)防及治療CKD和PAD，控制T2DM患者病情發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)提高患者生存狀態(tài)并延長(zhǎng)患者壽命具有重要的公共衛(wèi)生學(xué)意義。

本研究的局限性主要包括以下幾個(gè)方面： 本項(xiàng)研究的基線資料中缺乏糖尿病患者的尿微量白蛋白值，僅依據(jù)估算的GFR值對(duì)CKD進(jìn)行分期具有一定的局限性；本研究為5年隨訪隊(duì)列研究，并未深入探討CKD合并PAD對(duì)全因和CVD死亡存在倍增效益的病理生理學(xué)機(jī)制，在今后的實(shí)驗(yàn)性研究中應(yīng)對(duì)此結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，在T2DM患者中，CKD合并PAD患者具有較高的全因及CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)論強(qiáng)調(diào)了在T2DM人群中定期檢測(cè)GFR和ABI水平的重要性，讓患者從早期干預(yù)中獲益。