瑞舒伐他汀對冠心病合并中心動脈壓升高病人頸動脈粥樣硬化及ox-LDL、LOX-1、Vaspin水平的影響

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氧化應激、內(nèi)皮功能障礙和泡沫細胞形成是動脈粥樣硬化(AS)早期的特征性病理變化過程，而AS是心血管病的主要病因。在清道夫受體的介導作用下，血液中的低密度脂蛋白被修飾為氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，繼而在細胞及分子水平上產(chǎn)生一系列的變化[1]。血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)是目前唯一可以從細胞表面釋放出來并形成可溶性分子的清道夫受體，主要表達于血管內(nèi)皮細胞的表面，可促進血管平滑肌細胞和巨噬細胞吞噬脂質(zhì)并轉(zhuǎn)化為泡沫細胞[2]。因此，阻斷LOX-1在血管內(nèi)皮細胞表面的表達是阻止AS發(fā)生發(fā)展的一項重要措施。中心動脈壓(CAP)是指升主動脈根部所承受的側(cè)壓力，其在心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中的評估價值優(yōu)于外周血壓[3]。血清脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑serpin家族成員之一，不僅參與機體能量代謝的調(diào)節(jié)，也與心腦血管病密切相關(guān)。有頸動脈斑塊者血清Vaspin水平低于無頸動脈斑塊者，頸動脈斑塊的存在與血清Vaspin 水平呈負相關(guān)[4]。本研究探討瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)合并CAP升高者頸動脈粥樣硬化及ox-LDL、LOX-1、Vaspin水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月—2017年12月于石家莊市第三醫(yī)院(我院)就診的冠心病病人，行冠狀動脈造影檢查，符合左主干、前左降支、左回旋支或右冠脈≥1支的血管直徑狹窄程度≥50%的冠心病診斷標準；于冠狀動脈造影同時行CAP測量，應用Seldinger法行左心導管檢查，待造影導管進入升主動脈，觀察連續(xù)10個穩(wěn)定主動脈壓力波形后，記錄主動脈的壓力值：中心動脈收縮壓及舒張壓，選取CAP≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)病人220例，男132例，女88例，年齡40歲～74歲(57.18歲±14.73歲)。排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、肥厚梗阻性心臟病和嚴重心律失常、大動脈炎等其他外周血管疾病、嚴重肝腎功能不全等其他系統(tǒng)嚴重疾病病人。

1.2 研究方法

1.2.1 頸動脈粥樣硬化的檢測 所有入選病人均行頸動脈超聲檢查，頸動脈粥樣硬化指標檢測項目包括頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊檢出率、斑塊厚度及斑塊面積。IMT增厚標準：運用7.0 MHz探頭測量病人頸動脈IMT，IMT≥0.9 cm為增厚，<0.9 cm為正常；頸動脈斑塊定義為局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔(回聲不均勻或伴聲影)，IMT≥1.3 mm，采用多維心臟彩色多普勒超聲儀(東芝Nemio 3.0，日本東芝公司生產(chǎn))。依據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果是否存在IMT增厚及頸動脈斑塊，將入選病人分為頸動脈硬化組(126例)與對照組(94例)。

1.2.2 血清ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平的檢測 兩組病人均進行ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平檢測：于空腹10 h后次日清晨抽靜脈血，3 000 r/min離心15 min，分離血清后-70 ℃保存，用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別測定血ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平。ox-LDL試劑盒由吉泰生物科技有限公司提供；LOX-1試劑盒由上海朗頓生物試劑廠提供；Vaspin試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供，嚴格按照試劑說明書操作。

1.2.3 治療方法 常規(guī)服用抗血小板聚集、降壓藥物等基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀(商品名：瑞旨，規(guī)格：5 mg×14片，國藥準字H20080240，魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn))，每日1次，每次5 mg，療程共8周。

治療后隨訪頸動脈硬化組病人再次超聲行頸動脈粥樣硬化指標檢測；并且再次留取靜脈血標本行血清ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平檢測。

2 結(jié) 果

2.1 兩組ox-LDL、LOX-1及Vaspin的比較 頸動脈硬化組血清ox-LDL及LOX-1水平高于對照組，Vaspin水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組ox-LDL、LOX-1及Vaspin的比較(±s)

2.2 頸動脈硬化組治療前后AS指標比較 126例病人經(jīng)短期(8周)他汀藥物治療后頸動脈斑塊檢出率無變化；頸動脈IMT、斑塊厚度及斑塊面積較治療前呈現(xiàn)出下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 頸動脈硬化組治療前后頸動脈AS指標比較

2.3 頸動脈硬化組治療前后ox-LDL、LOX-1及Vaspin的變化 較治療前相比，頸動脈硬化病人治療后血清ox-LDL及LOX-1水平降低，Vaspin水平明顯升高(P<0.05)。詳見表3。

表3 頸動脈硬化組治療前后ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平比較(±s)

3 討 論

ox-LDL水平升高直接損傷血管內(nèi)皮細胞，降低血管內(nèi)皮細胞的活性，還可刺激泡沫細胞的形成及吞噬，促進AS的發(fā)生，加快AS的破裂[5-6]。LOX-1作為ox-LDL的受體在介導ox-LDL損害血管內(nèi)皮細胞功能以及啟動、促進AS形成過程中起著重要的作用[7-8]。Vaspin是一種新型的脂肪因子，可通過磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B途徑增加內(nèi)皮源性一氧化氮合酶磷酸化，改變一氧化氮生物利用度，減少內(nèi)皮祖細胞的增殖和遷移能力[9]。在大鼠離體腸系膜動脈中，Vaspin可通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，顯著增加乙酰膽堿酯酶介導的內(nèi)皮源性一氧化氮合酶磷酸化，引起內(nèi)皮細胞依賴的血管舒張[10]。本研究對冠心病合并中心動脈壓升高病人行頸動脈粥樣硬化指標檢測，結(jié)果表明頸動脈硬化病人的血清ox-LDL及LOX-1水平均高于對照組，Vaspin水平低于對照組，提示ox-LDL、LOX-1及Vaspin可能參與AS的發(fā)生發(fā)展過程。

研究發(fā)現(xiàn)，在脂代謝異常等心血管疾病病人早期應用他汀類藥物抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，具有延緩AS發(fā)生發(fā)展、抗炎和抗血栓等作用[11-12]。IMT、斑塊厚度、斑塊檢出率及斑塊面積作為頸動脈粥樣硬化程度的重要反映指標，對冠心病具有很好的預測價值[13-15]。國外研究顯示，在健康人群口服瑞舒伐他汀20 mg/d可使致死性和非致死性腦卒中降低48%，缺血性腦卒中降低51%，且女性病人服用他汀類藥物與男性一樣顯著降低了心血管事件[16-17]。瑞舒伐他汀40 mg/d可降低超敏C反應蛋白(hsCRP)，且該效應獨立于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)之外，且在亞臨床AS低危病人應用瑞舒伐他汀可降低頸動脈IMT[18-19]。本研究中存在頸動脈AS的入選病人經(jīng)瑞舒伐他汀治療后頸動脈IMT、斑塊厚度及斑塊面積較治療前呈現(xiàn)出下降趨勢，但與治療前比較無統(tǒng)計學意義，可能與觀察時間較短有關(guān)，他汀藥物抗AS最終逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用需要觀察更長的時間得以充分體現(xiàn)。

脂肪組織來源的脂肪因子在AS的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，這些脂肪因子可通過影響血管內(nèi)皮細胞、動脈平滑肌細胞和巨噬細胞，影響血管穩(wěn)態(tài)[20]，而Vaspin是一種新型的脂肪因子。內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)生發(fā)展的始動環(huán)節(jié)，主要原因之一為內(nèi)皮介導的一氧化氮合成障礙，Vaspin對內(nèi)皮細胞有抗凋亡作用，在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，Vaspin被證明能夠抑制甲基乙二醛誘導下還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活化以及隨后活性氧的產(chǎn)生，從而抑制胱天蛋白酶-3裂解和活化引起的內(nèi)皮細胞凋亡[21]。研究發(fā)現(xiàn)[22-23]，Vaspin可增強胰島素敏感性，下調(diào)促炎癥因子表達水平，參與了胰島素抵抗、糖尿病及AS的發(fā)生發(fā)展[24-25]。本研究對冠心病合并中心動脈壓升高病人給予瑞舒伐他汀治療，進行頸動脈AS指標及血清ox-LDL、LOX-1、Vaspin水平檢測，表明短期他汀藥物治療后病人頸動脈AS程度呈現(xiàn)下降趨勢，而血清ox-LDL及LOX-1水平呈顯著降低，Vaspin水平顯著升高，提示ox-LDL、LOX-1及Vaspin可能通過內(nèi)皮細胞和局部內(nèi)分泌調(diào)節(jié)參與了系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生，參與了AS的形成與發(fā)展。

經(jīng)過短期治療后Vaspin水平的變化先于病理形態(tài)的血管重構(gòu)，提示血清Vaspin水平可作為早期AS程度變化的一個預測指標，這也為今后研究和治療冠心病及相關(guān)疾病治提供了思路。