基于MR灌注成像篩查的重度顱內(nèi)動脈狹窄病人藥物治療的療效觀察

，，，，，

顱內(nèi)動脈粥樣硬化(ICAS)占亞洲人群缺血性卒中病因的33%～50%[1]，在SAMMPRIS試驗(yàn)后國內(nèi)外對于ICAS的藥物治療與血管內(nèi)介入治療選擇爭議較大。除動脈狹窄程度外，側(cè)支循環(huán)代償、血管灌注等因素亦至關(guān)重要。我院采用MR灌注成像技術(shù)檢查指導(dǎo)顱內(nèi)動脈重度狹窄(70%～99%)病人的治療策略選擇，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 選取我院2012年9月—2015年2月進(jìn)行MR灌注成像技術(shù)檢查的顱內(nèi)動脈重度狹窄(WASID)病人(研究組)，篩選出灌注好的病人(研究組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40歲～85歲；②經(jīng)CT血管造影(CTA)或磁共振血管造影(MRA)檢查發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1段粥樣硬化性狹窄，且狹窄率達(dá)70%～99%；③MR灌注檢查提示狹窄血管流域血流灌注好；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血，包括腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；②已明確超過顱內(nèi)大動脈66.7%以上范圍的大面積腦梗死病人；③大動脈炎導(dǎo)致的顱內(nèi)動脈狹窄；④存在抗栓治療禁忌證，如活動性出血、消化道出血及出血性疾病等；⑤對比劑過敏者。共入組35例，男20例，女15例，年齡46歲～83歲(67.34歲±15.77歲)。選取同期經(jīng)CTA、MRA或數(shù)字減影血管造影(DSA)證實(shí)的顱內(nèi)動脈重度狹窄病人，未行MR灌注成像掃描的病人為對照組，共41例病人，其中男23例，女18例，年齡52歲～79歲(62.99歲±19.28)歲。兩組病人均予強(qiáng)化藥物治療。

1.2 檢查方法 詳細(xì)詢問病史，對病人的年齡、性別、高血壓病、糖尿病、冠心病、吸煙等危險(xiǎn)因素進(jìn)行對比分析并評估相關(guān)因素。詳細(xì)進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查及心電圖、超聲心動圖、胸片等常規(guī)檢查。測定血生化、同型半胱氨酸及C反應(yīng)蛋白，評估危險(xiǎn)因素。CTA、MRA或DSA檢查評估血管狹窄程度、性質(zhì)等情況。

研究組病人均行MR灌注成像檢查，然后結(jié)合病人臨床癥狀及已有影像檢查結(jié)果，確定狹窄血管責(zé)任灌注區(qū)，手工繪制患側(cè)異常灌注區(qū)域及同側(cè)小腦半球(region of interest，ROI)，分測量患側(cè)大腦中動脈(MCA)分布區(qū)以及同側(cè)小腦對照區(qū)的腦血流量圖(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量圖(cerebral blood volume，CBV)、平均通過時間圖(mean transit time，MTT)、峰值時間(time to peak，TTP)，進(jìn)行定量分析。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血管狹窄程度的評估 顱內(nèi)動脈血管狹窄率的測量采用華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄臨床研究(the Warfarin and Aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID)標(biāo)準(zhǔn)測量[2]：狹窄率=(狹窄部近心端正常血管直徑-狹窄部血管直徑)/狹窄部近心端正常血管直徑×100%。顱內(nèi)動脈狹窄程度的計(jì)算根據(jù)北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)(NASCET)標(biāo)準(zhǔn)[3]：狹窄率<50%定義為輕度狹窄，狹窄率50%～70%定義為中度狹窄，狹窄率70%～99%定義為重度狹窄。

1.3.2 灌注評估標(biāo)準(zhǔn) 參照CTP腦灌注情況分級。①灌注延遲：MTT延長，CBV增加或正常；②灌注不足：MTT延長，CBV和CBF明顯減少；③過度灌注：CBV和CBF增加；④正常灌注：CBV、CBF及MTT均正常[4]。根據(jù)狹窄血管責(zé)任灌注區(qū)域中的異常灌注區(qū)域大小，以及灌注區(qū)域中的參數(shù)變化來判定灌注好與差。MRP灌注好的判定標(biāo)準(zhǔn)：①狹窄血管責(zé)任灌注區(qū)域中腦組織灌注完全正常；②存在灌注延遲或灌注不足，且異常灌注區(qū)域面積占該血管責(zé)任灌注區(qū)33.0%以內(nèi)者。MRP灌注差的判定標(biāo)準(zhǔn)：存在灌注延遲或灌注不足，且異常灌注區(qū)域面積占該血管責(zé)任灌注區(qū)33.3%以上者。

1.4 治療方法 ①抗血小板聚集治療：阿司匹林腸溶片0.1 g/ d+氯吡格雷薄衣片75 mg/ d，雙聯(lián)抗血小板聚集治療持續(xù)3個月后改為單藥抗血小板聚集長期維持治療。阿司匹林腸溶片0.1 g/d或氯吡格雷薄衣片，75 mg/d；②他汀治療：強(qiáng)化他汀治療1周(阿托伐他汀鈣薄衣片40 mg，每晚1次)后改為常規(guī)劑量長期維持治療(阿托伐他汀鈣薄衣片20 mg，每晚1次)；③謹(jǐn)慎降壓：收縮壓控制在(120～150)mmHg；④控制血糖；⑤保護(hù)胃黏膜治療；⑥飲食控制及適當(dāng)運(yùn)動。

1.5 隨訪登記 建立隨訪登記表，由專人負(fù)責(zé)隨訪及監(jiān)督復(fù)查、服藥，隨訪時間2年。其中2年內(nèi)至少每個月門診隨訪1次，了解是否發(fā)生責(zé)任動脈供血區(qū)的短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死，對于發(fā)生缺血性腦卒中事件的病人及時行頭顱CT或MRI檢查，明確顱內(nèi)病灶與目標(biāo)動脈的關(guān)系，只有顱內(nèi)病灶與目標(biāo)動脈之間有明確的關(guān)系才作為陽性結(jié)果進(jìn)行分析。并記錄兩組病人死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組率或構(gòu)成比的比較采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)不滿足卡方檢驗(yàn)的條件時，采用校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 研究組共35例，頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄8例，大腦中動脈M1段27例，血管狹窄率在70%～99%(85.22%±10.76%)。對照組共41例，其中頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄3例，大腦中動脈M1段22例，基底動脈狹窄10例，大腦后動脈P1段狹窄6例，血管狹窄率在70%～99%(81.36%±17.02%)。兩組病人年齡、高血壓病、糖尿病、血管狹窄率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 兩組病人兩年內(nèi)卒中發(fā)生率比較 所有病人均隨訪兩年，研究組出現(xiàn)責(zé)任血管缺血性腦卒中事件共4例，短暫性腦缺血發(fā)作3例，急性腔隙性腦梗死1 例。對照組出現(xiàn)責(zé)任血管缺血性腦卒中事件共13例，其中短暫性腦缺血發(fā)作5例，腦梗死8例。兩組對比，研究組卒中發(fā)生率11.4%，明顯低于對照組的31.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.471，P<0.05)。

2.3 兩組安全性比較 隨訪期間，研究組中未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，1例死亡，系肺部感染后心力衰竭死亡。對照組中3例病人因腦梗死后出血轉(zhuǎn)化，6例死亡，其中3例病人因腦梗死后腦疝死亡，3例病人因腦梗死后繼發(fā)肺部感染死亡。兩組病人均未出現(xiàn)上消化道出血等并發(fā)癥。兩組死亡率及癥狀性顱內(nèi)出血、上消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄研究表明，單純藥物治療在降低顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄病人卒中再發(fā)、腦出血、死亡等風(fēng)險(xiǎn)方面不能取得滿意療效[5]。隨著導(dǎo)管內(nèi)技術(shù)及血管內(nèi)治療的發(fā)展，經(jīng)皮血管成形和支架置入術(shù)(percutaneous angioplasty and stenting，PTAS)被廣泛應(yīng)用于動脈粥樣硬化治療，但始于2008年的支架和強(qiáng)化藥物治療預(yù)防顱內(nèi)動脈狹窄病人腦卒中復(fù)發(fā)(SAMMPRIS)研究，旨在探討采用Wingspan系統(tǒng)的PTAS聯(lián)合積極藥物治療在預(yù)防缺血性卒中方面是否優(yōu)于單獨(dú)的積極藥物治療，卻因PTAS組圍術(shù)期卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)高，試驗(yàn)被提前中止，最終得出了積極藥物治療在高危的癥狀性ICAS病人的治療中優(yōu)于PTAS的結(jié)論[6]。在我國，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中的重要病因，開展癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的支架成形術(shù)與強(qiáng)化藥物治療的隨機(jī)對照研究，將有助于建立針對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄治療的最佳方案[7]。2015年首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院繆中榮教授教導(dǎo)的中國17家醫(yī)院共同參與完成的一項(xiàng)采用支架成形術(shù)治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的登記研究表明，在中國血管內(nèi)支架成形術(shù)對重度癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄病人的短期安全性和有效性是可以接受的[8]。分析數(shù)據(jù)差異，除了實(shí)驗(yàn)本身設(shè)計(jì)、手術(shù)操作、結(jié)果解析等方面的改進(jìn)外，病人的篩選起著重要的作用。僅憑動脈狹窄的程度來篩選適宜血管內(nèi)支架成形術(shù)的病人明顯不夠嚴(yán)謹(jǐn)，血流動力學(xué)、側(cè)支循環(huán)、腦血管自身調(diào)節(jié)功能等因素對預(yù)后起著強(qiáng)預(yù)示作用。

當(dāng)血管重度狹窄甚至閉塞繼發(fā)灌注壓降低時通過側(cè)支循環(huán)生成及腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制，可以重新分布血流來代償性增加缺血區(qū)域的灌注。磁共振灌注成像(PWI)近年來被廣泛應(yīng)用于腦梗死及腦動脈狹窄病人灌注評估，能準(zhǔn)確地判斷是否存在腦血流異常灌注區(qū)及其范圍大小，并量化地評估其異常灌注的程度，通過各個參數(shù)重建的腦功能彩圖能直觀提供與臨床癥狀和責(zé)任血管相應(yīng)的腦血流灌注異常區(qū)域，為臨床治療策略的選擇提供重要參考依據(jù)[9]。MRI灌注成像可以快速、準(zhǔn)確、幾乎無創(chuàng)地評價腦微血管內(nèi)的血流動力學(xué)變化，并很容易與常規(guī)MR同時進(jìn)行，是目前較理想的同時反映腦梗死形態(tài)和功能的檢查方法。其相對于CT灌注檢查，MRI灌注成像無須快速大量團(tuán)注碘對比劑，且MR檢查具有無輻射等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于碘過敏病人、碘對比劑禁忌證及術(shù)后反復(fù)隨訪病人，應(yīng)用前景將更為廣闊。

本研究通過MR灌注成像對重度顱內(nèi)動脈狹窄病人進(jìn)行篩查，對灌注下降不明顯等卒中低危人群進(jìn)行積極的藥物治療，而非介入治療，研究表明，研究組病人卒中發(fā)生率較低，與同期收治未行灌注評估的病人進(jìn)行對比，研究組卒中發(fā)生率明顯低于對照組。而兩組死亡率與癥狀性顱內(nèi)出血、上消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生率對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量不足有關(guān)，有待增加樣本量后對比，進(jìn)一步探討藥物治療對重度顱內(nèi)動脈狹窄合并良好灌注者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。鑒于癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄系常見病，認(rèn)為對顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄病人充分的評估至關(guān)重要，結(jié)合血管狹窄率與MR灌注成像檢查，為病人量身定制合適的個體化治療方案。