中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與ST段抬高型心肌梗死病人直接PCI術(shù)后心肌灌注及預(yù)后的關(guān)系

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人首選的再灌注方法，它迅速開通梗死相關(guān)動脈(IRA)，恢復(fù)心肌細(xì)胞血液灌注。但仍有相當(dāng)一部分病人成功心外膜血管再通并沒有達(dá)到有效的心肌組織灌注，出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象，嚴(yán)重影響了病人的預(yù)后。尋找能夠早期預(yù)測無復(fù)流發(fā)生的危險因素，采取積極的防治措施，有望改善STEMI病人的預(yù)后。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)是新近提出的一種對冠心病風(fēng)險有獨(dú)立預(yù)測作用的復(fù)合炎癥標(biāo)志物，相對于白細(xì)胞及其亞型，NLR可以更好地預(yù)測冠脈狹窄嚴(yán)重程度及心血管不良事件的發(fā)生[1-2]。但對NLR與PCI術(shù)后心肌灌注的關(guān)系研究較少，為此本研究觀察NLR對PCI術(shù)后心肌灌注及預(yù)后的影響，為STEMI病人的早期危險分層提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究，選擇2015年1月—2016年6月入住太原市中心醫(yī)院胸痛中心的156例STEMI病人。其中男110例，女46例，年齡(65.48±10.12)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：即缺血性胸痛發(fā)作持續(xù)時間≥30 min，含服硝酸甘油不能緩解；心電圖中至少2個相鄰導(dǎo)聯(lián)新發(fā)ST段抬高或新出現(xiàn)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；心肌損傷標(biāo)志物(最好是肌鈣蛋白)至少1次數(shù)值超過正常上限；影像學(xué)證據(jù)顯示新的心肌活力喪失或區(qū)域性室壁運(yùn)動異常；②于癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)接受PCI；③所有入選的研究對象均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前24 h內(nèi)接受溶栓治療；伴有活動性感染、慢性炎癥性疾??；肝腎功能衰竭；惡性腫瘤；自身免疫性疾??；臨床病例資料、冠狀動脈造影和PCI相關(guān)參數(shù)不完整。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 依據(jù)NLR水平分組，以中位數(shù)3.20為臨界值分為兩組：高NLR組(NLR>3.20)80例；低NLR組(NLR≤3.20)76例。

1.2.2 入院后急診準(zhǔn)備 病人入院后即刻行18導(dǎo)聯(lián)體表心電圖，采集靜脈血行心肌損傷標(biāo)記物、生化和凝血功能等各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查；使用全自動血細(xì)胞分析儀(Sysmex XE5 000)進(jìn)行血常規(guī)分析，記錄白細(xì)胞計數(shù)，中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)，計算NLR；仔細(xì)詢問病史，完成基本體格檢查；所有病人術(shù)前口服阿司匹林300 mg，硫酸氫氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg。肝素(70～100) U/kg靜脈注射，維持ACT>300 s。

1.2.3 冠狀動脈造影及PCI術(shù) 所有入選病人均接受經(jīng)皮冠狀動脈造影術(shù)，確定相關(guān)罪犯血管。對于狹窄程度≥75%的血管植入藥物洗脫支架，支架植入后再次行血管造影術(shù)。由兩位完全不知分組情況的介入醫(yī)師對造影結(jié)果進(jìn)行分析，包括靶血管的判定、血管狹窄程度、術(shù)前及術(shù)后的心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)(TIMI)血流分級、TIMI心肌灌注分級(TMPG)、校正的TIMI血流計幀數(shù)(CTFC)等冠脈影像學(xué)指標(biāo)。以殘余狹窄<20%、IRA遠(yuǎn)端TIMI血流3級為PCI成功標(biāo)準(zhǔn)。所有病人PCI術(shù)后行床旁心臟超聲檢查，記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，并給予規(guī)范化治療。

1.2.4 PCI術(shù)中評估心肌灌注的相關(guān)參數(shù) TIMI血流分級方法，0級：閉塞血管遠(yuǎn)端無前向血流灌注；1級：造影劑流過阻塞部位，但不能充盈遠(yuǎn)端血管床；2級：在3個心動周期以上，造影劑才能完全充盈病變遠(yuǎn)端血管；3級：在3個心動周期以內(nèi)造影劑能完全充盈病變遠(yuǎn)端血管。無復(fù)流的評判標(biāo)準(zhǔn)：梗死相關(guān)動脈開通后，除外血管內(nèi)膜撕裂、管壁夾層、血栓栓塞、痙攣等機(jī)械性梗阻存在后，IRA前向血流TIMI≤2級。

TMPG血流分級方法，0級：無造影劑灌注，心肌無充盈顯影；1級：心肌充盈、顯影和排空均很慢，造影劑滯留直到下一次造影時(約30 s)；2級：心肌充盈、顯影和排空均很慢，造影劑滯留時間稍長(>3個心動周期，但<30 s)；3級：心肌充盈、顯影和排空均正常，無造影劑滯留。

CTFC是校正的TIMI血流計幀法，計算方法：第一幀滿足造影劑完全或近乎完全充盈冠脈，且能見到前向運(yùn)動；最后一幀滿足造影劑進(jìn)入遠(yuǎn)端分支血管并使特定的解剖標(biāo)志顯影。前降支(LAD)標(biāo)志是遠(yuǎn)端心尖處“八字胡”樣分叉；回旋支(LCX)包括病變部位在內(nèi)的最遠(yuǎn)端鈍緣支分叉；右冠脈(RCA)選取左室后側(cè)支的第一個分支。LAD和LCX的TIMI幀數(shù)計算采取右前斜加足位，RCA的TIMI幀數(shù)計算采取左前斜加頭位。由于LAD長于LCX和RCA，將LAD的幀數(shù)除以1.7，即為其CTFC值。以上均由3名介入醫(yī)師獨(dú)立評估，取其均值。

1.2.5 主要不良心血管事件(MACEs) MACEs包括心源性死亡、非致命性再發(fā)心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭和靶病變血管血運(yùn)重建(TVR)，隨訪記錄病人PCI術(shù)后90 d內(nèi)MACEs的情況。隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪和上門隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、體重指數(shù)、吸煙史、高血壓病史、冠狀動脈疾病史、入院時收縮壓和舒張壓、發(fā)病-球囊擴(kuò)張時間、梗死相關(guān)血管等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與低NLR組比較，高NLR組年齡、2型糖尿病病史、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、PCI術(shù)前TIMI血流0級、多支血管病變的比例均較高，而淋巴細(xì)胞計數(shù)則較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組直接PCI術(shù)后心肌灌注指標(biāo)比較 高NLR組病人PCI術(shù)后TIMI 3級比例低于低NLR組；TMPG 0級～1級比例、CTFC數(shù)值高于低NLR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高NLR組無復(fù)流發(fā)生率明顯高于低NLR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。詳見表2。

2.3 兩組直接PCI術(shù)后心功能和預(yù)后比較 高NLR組病人PCI術(shù)后LVEF(49.53±10.45)%，明顯低于低NLR組的(55.59±12.51)%；隨訪90 d內(nèi)MACEs的發(fā)生率21例(26.25%)，明顯高于低NLR組的7例(9.21%)，兩組各項(xiàng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 NLR與直接PCI術(shù)后90 d內(nèi)MACEs的相關(guān)性 多因素Logistic回歸分析示，病人年齡、NLR、2型糖尿病病史、多支血管病變、LVEF均與PCI術(shù)后90 d內(nèi)MACEs的發(fā)生有關(guān)。校正相關(guān)風(fēng)險因素后提示高NLR是直接PCI術(shù)后90 d內(nèi)MACEs發(fā)生的獨(dú)立危險因素(OR=3.536，95%CI2.343，5.140，P=0.015)。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組病人直接PCI術(shù)后心肌灌注指標(biāo)比較

3 討 論

近年來NLR在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用成為一個新的研究熱點(diǎn)，作為獨(dú)立預(yù)測因子，它平衡了中性粒細(xì)胞的免疫激活及淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，較單一指標(biāo)更能反映STEMI病人急性階段血管床的炎性反應(yīng)，NLR值越高，則炎癥水平越高[4]。本組資料顯示，高NLR組病人平均年齡較高，合并有糖尿病病史、PCI術(shù)前TIMI血流0級和多支血管病變的比例較高，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)均較高，而淋巴細(xì)胞計數(shù)則較低，這可能與過高的炎性狀態(tài)和病變嚴(yán)重程度有關(guān)。急性心肌梗死病人中性粒細(xì)胞升高是由于局部炎癥反應(yīng)加?。欢馨图?xì)胞減少則普遍認(rèn)為是由于升高的皮質(zhì)醇水平誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡。NLR結(jié)合了血管炎癥中表現(xiàn)相反的兩個白細(xì)胞亞型，因此更有預(yù)測價值，同時也間接反映了冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度。

直接PCI術(shù)是STEMI病人首選的治療方法，成功的關(guān)鍵是心肌微循環(huán)的充分灌注。目前臨床多以TIMI血流分級來評估術(shù)后冠狀動脈血流，但其僅能評估心外膜冠狀動脈血流，不能全面反映心肌微循環(huán)灌注水平，且易受觀察者經(jīng)驗(yàn)、血管分布情況影響；TMPG是一種重復(fù)性好且適用的評價再灌注治療后心肌灌注水平的方法；CTFC作為一個簡單、客觀的連續(xù)性變量指標(biāo)，很好地解決了前兩者存在的主觀差異問題，能夠更加詳細(xì)及準(zhǔn)確地描述冠脈血流情況。Pan等[5]一項(xiàng)前瞻性研究，總共納入636例STEMI病人，根據(jù)入院時NLR水平分為3組(Ⅰ組<3.0，Ⅱ組3.0～6.40，Ⅲ組>6.40)，術(shù)中由3名心內(nèi)介入醫(yī)師應(yīng)用CTFC對每位病人PCI術(shù)后的冠狀動脈血流進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，Ⅲ組CTFC比Ⅰ組、Ⅱ組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅲ組25.04±14.88，Ⅱ組21.44±11.25，Ⅰ組16.17±6.46，P<0.001)，且NLR與CTFC呈正相關(guān)。Sen等[6]研究共納入204例STEMI病人，根據(jù)入院NLR水平分為3組，應(yīng)用TIMl分級評估STEMI病人PCI術(shù)后冠狀動脈血流情況，定義無復(fù)流為TIMI血流≤2級。結(jié)果顯示高NLR組PCI術(shù)后出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的概率明顯高于低NLR組。多因素Logistic建模分析表明，術(shù)前NLR水平是PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立危險因素。本組資料發(fā)現(xiàn)，高NLR組PCI術(shù)后TIMI 3級比例低于低NLR組；TMPG 0～1級比例、CTFC值高于低NLR組；高NLR組無復(fù)流發(fā)生率30.00%，明顯高于低NLR組(13.16%)。無復(fù)流現(xiàn)象是直接PCI術(shù)后心肌微循環(huán)灌注障礙的主要臨床表現(xiàn)，為預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。由此提示NLR異常升高與缺血再灌注損傷密切相關(guān)，最終影響心肌灌注，導(dǎo)致病人預(yù)后不佳。

Arbel等[7]研究顯示，STEMI病人中入院時NLR越高，左室射血分?jǐn)?shù)越低，且遠(yuǎn)期死亡率就越高。說明損傷的左心功能導(dǎo)致嚴(yán)重心力衰竭及其他不良事件發(fā)生。Kaya等[8]一項(xiàng)前瞻性多中心研究共納入682例經(jīng)初次PCI治療的STEMI病人，根據(jù)入院NLR水平分組，平均隨訪43.3個月。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)住院期間及長期隨訪支架內(nèi)血栓形成、非致死性心肌梗死、心源性死亡率隨著NLR升高而增加。多因素回歸分析表明NLR是STEMI經(jīng)PCI治療的病人短期及長期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。從本研究資料中可以看出高NLR組病人PCI術(shù)后LVEF明顯低于低NLR組，提示高NLR組左心功能明顯降低。這可能與中性粒細(xì)胞增多帶來的心外膜及微血管灌注損傷相關(guān)。同時隨訪90 d內(nèi)MACEs的發(fā)生率明顯高于低NLR組。應(yīng)用Logistic回歸分析顯示，高NLR是直接PCI術(shù)后90 dMACEs發(fā)生的獨(dú)立危險因素。心血管事件的發(fā)生風(fēng)險隨著NLR升高而增加。STEMI病人PCI術(shù)后MACEs發(fā)生與心肌的再灌注損傷、血管內(nèi)皮的破壞、血栓負(fù)荷的變化明顯相關(guān)[9]，炎癥反應(yīng)直接參與了上述過程，而高NLR恰恰反映了炎癥的嚴(yán)重程度。其可能的機(jī)制為急性心肌梗死發(fā)生后，缺血壞死組織出現(xiàn)無菌性炎癥反應(yīng)，激活的中性粒細(xì)胞釋放多種蛋白水解酶，如髓過氧化物酶，加重心肌組織損傷。甚至導(dǎo)致梗死面積繼續(xù)擴(kuò)大。淋巴細(xì)胞減少以CD4計數(shù)為主，CD4/CD8比值出現(xiàn)倒置。此與大面積心肌梗死及梗死后心肌收縮力減弱引起的心力衰竭及死亡密切相關(guān)，并且CD4淋巴細(xì)胞計數(shù)長期處于低值，出現(xiàn)再次心肌梗死和死亡的概率較大。

對STEMI病人入院時進(jìn)行NLR檢測，有助于鑒別PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流的高風(fēng)險人群，對其采取積極的治療策略，有可能進(jìn)一步改善病人的預(yù)后。但本研究為小樣本、單中心、回顧性分析，尚需更大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步確定NLR預(yù)測STEMI病人直接PCI術(shù)后心肌灌注和預(yù)后的價值。