依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉治療腦出血的Meta分析

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腦出血為神經(jīng)外科常見的急重癥，其發(fā)病率占腦卒中的10%～30%[1]，病情兇險，死亡率、致殘率極高。近年來，伴隨人口老齡化、飲食改變、作息習(xí)慣更換等因素，高血壓病、糖尿病等疾病日益增多，腦出血病人也呈增長趨勢。腦出血臨床癥狀表現(xiàn)除了與血腫對腦組織的直接壓迫效應(yīng)有關(guān)，同時與血腫釋放的物質(zhì)引起損害也有關(guān)[2]。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，七葉皂苷鈉具有抗炎癥、抗?jié)B出、消水腫以及抗氧自由基的神經(jīng)保護(hù)等作用。單用治療腦出血的文獻(xiàn)較多，聯(lián)用文獻(xiàn)近年也屢見報道，但聯(lián)用對腦出血病人的療效尚不明確。本研究對相關(guān)研究進(jìn)行了Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計 隨機(jī)對照試驗(RCT)，無論是否采用分配隱藏及盲法。

1.1.2 研究對象 符合 1995 年制訂的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭顱 CT或MR檢查證實的腦出血病人，年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組(聯(lián)合組)給予依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉，對照組包括單用丹紅注射液、單用依達(dá)拉奉、常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 采用下列一項或多項療效判定指標(biāo)的研究均被納入。①治療期末及隨訪期末臨床療效，包括治療的有效率、神經(jīng)功能缺損評分變化、血腫大小、水腫大小、血清炎癥因子、日常生活能力評價等；②不良反應(yīng)；③治療期末及隨訪期末病死率。有效率采用全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]，其中將基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步合并為有效，而將無變化、惡化和死亡合并為無效；神經(jīng)功能缺損評分采用全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)或美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗，多組對照實驗；②重復(fù)發(fā)表的研究，數(shù)據(jù)有誤導(dǎo)致無法正常提取的；③依達(dá)拉奉和七葉皂苷鈉超劑量使用的；④病例數(shù)少于 30 例；⑤排除腦出血及出血性腦梗死的病人，首次發(fā)病或以往發(fā)病未留下缺損的病人。

1.3 檢索策略 檢索國內(nèi)外 1978 年1月— 2016 年 10 月公開發(fā)表的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)來源包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普、PubMed 數(shù)據(jù)庫。以“依達(dá)拉奉(edaravone)”“七葉皂苷鈉(sodium aescinate)”“腦出血(cerebral hemorrhage)”作為中英文主題詞進(jìn)行主題詞和自由詞檢索。由兩名評價員分別按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并提取資料，如有分歧，雙方協(xié)商討論解決。

1.4 資料提取和質(zhì)量評價 閱讀所獲文獻(xiàn)的摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)查閱全文；并閱讀全文，以確定其是否納入；不能確定時，通過其他人閱讀核定。采用 Jadad 評分量表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評價[4]。Jadad 評分量表由隨機(jī)化、盲法和失訪組成?？偡譃?分～5分，分值越高說明研究質(zhì)量越高，≥3 分認(rèn)為高質(zhì)量論文。納入的文獻(xiàn)提取以下資料：①納入標(biāo)準(zhǔn)，Jadad 評分；②干預(yù)措施；③主要測量指標(biāo)，包括臨床療效、治療前后的腦血腫大小、神經(jīng)功能評分變化、不良反應(yīng)事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 總有效率等計數(shù)資料選取比值比(OR)，神經(jīng)功能缺損評分等計量資料選取加權(quán)均數(shù)差(WMD)，均計算95% 置信區(qū)間(95%CI )。采用異質(zhì)性檢驗估計納入研究是否來源于同一總體，并根據(jù)此檢驗結(jié)果，選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對納入研究進(jìn)行合并統(tǒng)計分析。另外，合并的納入研究少于 5 個，采用倒漏斗圖估計發(fā)表偏倚。以上所有數(shù)據(jù)處理用Revman 5.3軟件和Microsoft Excel。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選 檢索數(shù)據(jù)庫共獲取文獻(xiàn) 122篇。通過去重和閱讀標(biāo)題后初步納入 39篇已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)。根據(jù)研究目的、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再次篩選，最終納入 25 篇文獻(xiàn)，均為國內(nèi)報道。共2 108例病人，其中聯(lián)合組1 053例，對照組1 053例。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評價 最終納入25篇已發(fā)表研究[5-29]，包括2 108例腦出血病人，男1 233例，女875例，均診斷為腦出血，排除腦梗死病例。組間可比性方面，25項研究中有2項[15，21]未明確報道組間可比性；余研究均提及具有可比性。各研究 Jadad 評分均<3分，屬于低質(zhì)量研究。納入研究的基本信息見表1。25項研究均未說明是否實施了分配隱藏、是否采用了盲法，未提及依從性以及是否進(jìn)行了隨訪。

對不良事件的報道，1項研究[14]報道觀察組治療過程中有1例在靜脈注射局部出現(xiàn)疼痛，給予熱敷等對癥處理后，癥狀消失。 另外1項研究[11]報道了觀察組偶見頭暈、面紅的不良反應(yīng)，但均不影響治療，且治療前后對所有病人進(jìn)行肝腎功能等檢查均未見異常。其余研究未提及不良反應(yīng)情況。

表2 納入文獻(xiàn)的基本情況信息

2.3 療效的Meta分析

2.3.1 總有效率 23項研究報道了聯(lián)合組與不同對照組治療腦出血的總有效率，其中3項研究對照組為單用依達(dá)拉奉+常規(guī)治療，8項研究對照組為單用七葉皂苷鈉，剩余12項研究為常規(guī)治療。異質(zhì)性檢驗顯示總體文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。根據(jù)對照組治療不同，采用亞組分析，Meta分析顯示聯(lián)合組治療腦出血療總有效率均優(yōu)于對照組，聯(lián)合組的總有效率為87.46%(837/957)，對照組的總有效率為64.92%(620/955)，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR= 4.06，95%CI(3.19，5.16)，P<0.001]。詳見圖 2。

圖2 依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉治療腦出血總有效率比較的Meta分析

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評分 25項研究對依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉與對照組治療腦出血后的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行了評分，其中7篇文獻(xiàn)[10，15，22-23，25-27]采用中國腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損(NDS)評分，其余文獻(xiàn)采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，通過異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示總體結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)意義( P<0.000 01，I2=81%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。缺損的神經(jīng)功能保護(hù)方面，聯(lián)合組具有更好的保護(hù)作用，Meta分析結(jié)果顯示，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD =-6.42，95%CI(-7.58，-5.26)，P<0.001]。詳見圖3。

圖3 依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉治療腦出血神經(jīng)功能缺損比較

2.3.3 腦水腫吸收情況 共納入10項研究[5，7-9，14，22，26-29]，以治療終點(diǎn)時水腫大小為評價指標(biāo)。其中4項研究[5，14，22，26]中治療后水腫體積較治療前大?？傮w研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合組可明顯促進(jìn)水腫吸收，與常規(guī)治療、單用七葉皂苷鈉組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-4.26，95%CI(-5.33，-3.19)，P<0.00 001]。詳見圖4。因此，聯(lián)合組在促進(jìn)水腫吸收方面顯示出其優(yōu)越性。

圖4 依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉治療后的腦水腫情況

2.3.4 病死率 共納入7項研究[6，12-13，15，22，25-26]，合并分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR =0.44，95%CI(0.25，0.76) P=0.003]。詳見圖5。說明依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉治療降低腦出血病人的早期病死率更具有優(yōu)勢。

圖5 依達(dá)拉奉聯(lián)用七葉皂苷鈉對腦出血病死率的影響

2.3.5 血腫吸收方面 共納入10項研究[7-9，14，19，22，26-29]，以血腫體積變化為結(jié)局指標(biāo)，3項亞組內(nèi)各研究結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。聯(lián)合組的血腫吸收優(yōu)于不同對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-6.20，95%CI(-8.09，-4.31)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 依達(dá)拉奉聯(lián)用七葉皂苷鈉對腦出血血腫吸收的影響

2.4 發(fā)表偏倚分析 對依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉治療腦出血有效率進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱分布，說明納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。詳見圖7。

圖8 納入研究的有效率發(fā)表偏倚漏斗圖(納入 23 項研究)

3 討 論

腦出血后血腫形成及其擴(kuò)張的主要損傷是對腦的機(jī)械損傷組織引起白質(zhì)束的破裂，甚至可以形成腦疝。而且這種損傷是不可逆的[30]。Ziai[31]認(rèn)為血腫周邊腦組織繼發(fā)損傷是由各種炎癥因子、紅細(xì)胞破裂、凝血酶的增多導(dǎo)致的腦水腫及神經(jīng)元死亡，從而影響病情程度及預(yù)后。腦出血后形成氧自由基引起繼發(fā)性腦損害主要有兩種途徑：引起細(xì)胞毒性腦水腫；通過氧化應(yīng)激使DNA裂解，破壞神經(jīng)細(xì)胞核酸和染色體導(dǎo)致細(xì)胞死亡[32- 33]。

依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效的自由基清除劑及抗氧化劑， 血腦屏障通過率達(dá)60%[34]。其主要是降低羥自由基濃度從而抑制脂質(zhì)氧化反應(yīng)， 減輕顱內(nèi)花生四烯酸引起的腦水腫[35]。伊澤黎等[36]提示依達(dá)拉奉能有效地清除病人體內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基， 減輕腦出血后腦水腫的形成。七葉皂苷鈉是一種抗?jié)B出藥，謝曉利等[37]研究發(fā)現(xiàn)七葉皂苷鈉能減少血腦屏障和功能的破壞，通過增強(qiáng)能量代謝，改善細(xì)胞內(nèi)外 Na+、K+分布，減少通過血腦屏障進(jìn)入腦細(xì)胞的水分，減輕腦水腫的發(fā)生。

依達(dá)拉奉和七葉皂苷鈉通過不同的作用靶點(diǎn)對腦出血病人均有良好的療效，兩者聯(lián)合應(yīng)用可以更好地治療腦出血。本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：與對照組相比，依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉聯(lián)用的療效更佳，能更好地改善腦出血后神經(jīng)功能缺損及腦水腫情況，減少病死率。因此，可以初步認(rèn)為依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉使用對于腦出血的治療是一種更為有效的選擇。

本研究所納入的25篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能會對結(jié)論的真實性和可靠性產(chǎn)生影響。本次研究主要存在的問題有：只有5篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)方法，只有1篇文獻(xiàn)提及盲法，余文獻(xiàn)存在選擇性偏倚、實施性偏倚和測量性偏倚；有無退出或失訪情況未提及；療效指標(biāo)不統(tǒng)一；只有兩篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，其安全性有待驗證。因此，為進(jìn)一步證實依達(dá)拉奉聯(lián)用七葉皂苷鈉治療腦出血的臨床療效及安全性，應(yīng)開展大規(guī)模、高質(zhì)量、設(shè)計嚴(yán)格的隨機(jī)對照研究，為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)。