瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛及心肌梗死的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

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瓜蔞皮為葫蘆科植物栝樓(Trichosanthes kirilowii Maxim)及雙邊栝樓(Trichosanthes rosthornii Harm)的干燥成熟果皮，具有清肺化痰、利氣寬胸的功效。瓜蔞皮注射液提取于瓜蔞皮，具有行氣除滿、開胸除痹之功，用于痰濁阻絡(luò)之冠心病、穩(wěn)定型心絞痛的治療。臨床上瓜蔞皮注射液(又名新通注射液)不僅用于冠心病心絞痛的治療，在腦梗死、肺源性心臟病、心肌梗死等疾病都有應(yīng)用。為系統(tǒng)總結(jié)瓜蔞皮注射液的適用病癥，現(xiàn)對(duì)其臨床應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)如下。

1 資料與方法

1.1 資料 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane、PubMed、EMabse、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(Wan fang)、維普醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，文獻(xiàn)檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2017年3月，以“新通注射液”“瓜蔞皮注射液”為檢索詞，采用自由詞檢索方式。共檢出文獻(xiàn)207篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)內(nèi)外雜志上公開發(fā)表的文獻(xiàn)，且一般資料齊全；文獻(xiàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或臨床觀察；語(yǔ)言限定為中文和英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 一般資料不全；綜述、化學(xué)成分分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.4 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為冠心病心絞痛及心肌梗死病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)內(nèi)外冠心病心絞痛及心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]，年齡、性別不限；②研究試驗(yàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，凡在文中提到隨機(jī)分組或隨機(jī)均視為RCT；③干預(yù)措施為常規(guī)治療+新通注射液與常規(guī)治療，治療療程不限；④納入研究有相同的結(jié)局指標(biāo)，且結(jié)局指標(biāo)參照標(biāo)準(zhǔn)一致；⑤排除藥物過(guò)敏、用藥不配合及相關(guān)資料不完全者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；②同一作者發(fā)表的重復(fù)文獻(xiàn)；③結(jié)局指標(biāo)不相符合。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。從隨機(jī)化、盲法、失訪、發(fā)表偏倚等方面對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，做出“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)(low risk)”“不清楚(unclear risk)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)(high risk)”的判定。低風(fēng)險(xiǎn)條目越多，偏倚風(fēng)險(xiǎn)越低，研究質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用P<0.10和I2>50%作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)P>0.10和I2<50%時(shí)，表明納入研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.10和I2>50%時(shí)，表明納入研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來(lái)源和原因，如無(wú)臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 瓜蔞皮注射液治療疾病種類 通過(guò)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出瓜蔞皮注射液臨床治療文獻(xiàn)52篇，主要涉及冠心病心絞痛、心肌梗死、腦梗死、心力衰竭、肺源性心臟病等。詳見表1。

表1 瓜蔞皮注射液治療疾病種類

2.2 納入研究的基本特征 通過(guò)閱讀題目、摘要及全文，剔除不符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入8個(gè)RCT研究。納入研究的基本特征見表2。

表2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的8項(xiàng)研究均為RCT[4-11]， 共計(jì)640例病人，納入研究文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，但只有3項(xiàng)使用了正確的產(chǎn)生方法(隨機(jī)數(shù)字[6]和抽簽[4， 8])，其中1項(xiàng)研究按照入院順序隨機(jī)分組，為假隨機(jī)[9]。8項(xiàng)研究均未報(bào)道是否采用分配隱藏。所有納入研究均未提到對(duì)參與者與研究者采用盲法，試驗(yàn)組加用瓜蔞皮注射液干預(yù)可能會(huì)影響結(jié)果的判斷。對(duì)于研究結(jié)局的盲法，所有研究均未提到對(duì)數(shù)據(jù)收集者采用盲法。2篇研究報(bào)道了失訪和缺失數(shù)據(jù)，組間缺失的人數(shù)未顯示不平衡[4， 8]，其他納入研究信息不全，難以判斷數(shù)據(jù)是否完整。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖1。

圖1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛臨床療效及安全性的Meta分析

2.4.1 臨床療效 5項(xiàng)研究報(bào)道了臨床療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.86，I2= 0%，各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.77，95%CI(1.62， 4.76)，P= 0.000 2]。詳見圖2。

圖2 瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛臨床療效的Meta分析森林圖

2.4.2 心電圖療效 3項(xiàng)研究報(bào)道了心電圖療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.88，I2= 0%，說(shuō)明各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛的心電圖療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.25，95%CI(1.30， 3.90)，P = 0.004]。詳見圖3。

圖3 瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛心電圖療效的Meta分析森林圖

2.4.3 中醫(yī)癥候療效 4項(xiàng)研究報(bào)道了中醫(yī)癥候療效，但其中一項(xiàng)研究[4]采用中醫(yī)癥候積分表示，無(wú)法合并數(shù)據(jù)，最終只納入3項(xiàng)研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=1.00，I2=0%，說(shuō)明各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛的中醫(yī)癥候療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.13，95%CI(1.43， 6.89)，P=0.004]。詳見圖4。

圖4 中醫(yī)癥候療效的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng) 共5項(xiàng)納入研究中，有4項(xiàng)研究進(jìn)行了不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，主要包括血尿常規(guī)、肝腎功能檢查[4-6， 8]。3項(xiàng)研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組及治療組治療前后未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[4-5， 8]。而劉莉等[6]研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組病人局部皮膚出現(xiàn)瘙癢1例，顏面出現(xiàn)潮紅2例，病人均能耐受而未做停藥處理，其間未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)及并發(fā)癥。賀春暉等[12]報(bào)道了3例瓜蔞皮注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)，病人出現(xiàn)左眼模糊，查體左眼結(jié)膜出血；出現(xiàn)胃部不適、全身出汗；過(guò)敏性休克。張燕[13]和朱嘉[14]分別報(bào)道了1例由瓜蔞皮注射液引起的皮疹和過(guò)敏性休克。以上報(bào)道中病人在停用該藥后，其余治療措施不變，不良反應(yīng)未再出現(xiàn)。瓜蔞皮注射液臨床應(yīng)用是安全的，且不良反應(yīng)較輕，停藥可以消除。但廣大醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)重視瓜蔞皮注射液所致不良反應(yīng)，加強(qiáng)藥物監(jiān)測(cè)，確保臨床用藥安全。

2.5 瓜蔞皮注射液治療急性心肌梗死療效的Meta分析

2.5.1 臨床癥狀有效率 2項(xiàng)研究報(bào)道了臨床癥狀有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.83，I2= 0%，說(shuō)明各研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白半夏湯治療急性心肌梗死的臨床癥狀療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.39，95%CI(1.47，7.82)，P=0.004]。詳見圖5。

圖5 急性心肌梗死臨床癥狀有效率的Meta分析森林圖

2.5.2 急性心肌梗死后心律失常發(fā)生率 2項(xiàng)研究報(bào)道了急性心肌梗死后心律失常發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.53，I2= 0%，說(shuō)明各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，瓜蔞皮注射液治療急性心肌梗死后心律失常發(fā)生率優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.36，95%CI(0.15， 0.87)，P=0.02]。詳見圖6。

圖6 急性心肌梗死后心律失常發(fā)生率的Meta分析森林圖

3 討 論

瓜蔞皮甘寒而潤(rùn)，既善于潤(rùn)肺燥，清肺火，滌痰結(jié)，用于肺熱咳嗽、痰稠不易咳之證，又長(zhǎng)于利氣散結(jié)以寬胸，可通胸膈痹塞，用于胸痹、胸膈痞悶或作痛。研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞皮中含有瓜蔞酯堿、菠菜甾醇、揮發(fā)油、有機(jī)酸、氨基酸及微量元素等多種化學(xué)成分[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，瓜蔞皮具有抑制內(nèi)皮素的合成；提高一氧化氮合酶活性，增加一氧化氮的生成，擴(kuò)張冠、脈血管等作用[16]；并降低凋亡因子Bax和Caspase-3的表達(dá)，升高Bcl-2的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡及核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號(hào)通路的過(guò)度表達(dá)[17]；抑制缺血心肌脂質(zhì)過(guò)氧化，提高心肌組織抗氧化能力[18]；抗動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生及發(fā)展；抑制血小板的活化、聚集，減小血栓，降低血液黏稠度，改善血液流變學(xué)等[15，19]，可以用于冠心病、心絞痛、心肌梗死等多種心血管疾病的治療。瓜蔞皮提取物中的天門冬氨酸能夠提高細(xì)胞免疫，半胱氨酸能使痰液中黏蛋白溶解，有利于痰的咳出[20]。同時(shí)也有著很好的抗菌作用，對(duì)肺炎球菌、溶血性鏈球菌及白喉?xiàng)U菌等均有抑制作用，對(duì)慢性阻塞性肺疾病、肺心病等肺系疾病有治療作用。

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索收集有關(guān)瓜蔞皮注射液的文獻(xiàn)，旨在系統(tǒng)總結(jié)瓜蔞皮注射液的臨床適應(yīng)證，并對(duì)瓜蔞皮治療冠心病心絞痛及心肌梗死進(jìn)行Meta 分析，評(píng)價(jià)其治療作用的有效性及安全性，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。通過(guò)文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn)，瓜蔞皮注射液可以用于多種臨床疾病的治療，多見于冠心病心絞痛、腦梗死、心力衰竭。瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛及急性心肌梗死療效的Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組常規(guī)治療加用瓜蔞皮注射液各療效評(píng)價(jià)指標(biāo)均高于對(duì)照組常規(guī)治療，提示瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛及急性心機(jī)梗死療效肯定。而且治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療作用的安全性較高。但由于樣本量較小，納入研究隨機(jī)方法、分配隱藏不明確，給藥劑量及治療療程不一致，有可能使分析結(jié)果發(fā)生偏倚。所以，需要更多大樣本的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)來(lái)支持、驗(yàn)證瓜蔞皮注射液治療效果的有效性及安全性。

瓜蔞皮注射液治療其他疾病如腦梗死、心力衰竭、肺心病等，各研究試驗(yàn)組與對(duì)照組基線特征不一致，各研究間同質(zhì)性較差，Meta分析證據(jù)力度較低，需要開展更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)明確其治療的有效性及安全性。